Индивидуальная адъювантная терапия при раке эндометрия на ранней стадии с мутацией POLE и диким типом p53 (TAPER)

Цель:

Это предложение впервые проверит клиническую полезность ProMisE в общеканадских условиях. Благодаря молекулярной классификации исследователи приблизились к обеспечению последовательного лечения женщин с РЭ, уменьшая различия в уходе, которые могут наблюдаться в зависимости от географии/доступа к уходу и/или расовых различий. Поскольку основное внимание в этом испытании уделяется исследователям, они сосредоточатся на выявлении женщин, которые, по мнению исследователей, могут подвергаться чрезмерному лечению, работая над тем, чтобы избежать применения токсических методов лечения с последующими побочными эффектами лечения, поскольку многие женщины с РЭ могут быть вылечены только хирургическим путем. Тем не менее, выполняя молекулярную классификацию для всех новых ЭК, зачисленные исследователи также смогут идентифицировать женщин с повышенным риском рецидива или смерти от их заболевания на основе молекулярных особенностей и направить их на клинические испытания, специфичные для молекулярного подтипа. Исследователи верят, что это уменьшит недолечение (не выявление и лечение женщин с высоким риском рецидива) и поможет выбрать наилучшее лечение в соответствии с биологией опухоли человека. Таким образом, предлагаемое исследование оценит осуществимость и влияние лечения, ориентированного на ProMisE, в строгих клинических условиях, выполнив последний шаг в предоставлении помощи, основанной на молекулярной классификации, женщинам с РЭ по всей стране и, в конечном итоге, улучшив результаты для женщин с этим заболеванием. .

Гипотеза:

Существует подгруппа карцином эндометрия на ранней стадии, которые имеют очень низкий риск рецидива в малом тазу и могут быть идентифицированы с помощью молекулярной классификации, что дает возможность воздержаться от адъювантной терапии или уменьшить ее.

Цели:

Основная цель:

Определите, имеют ли женщины с мутацией POLE или раком эндометрия дикого типа p53/NSMP на ранней стадии, которые подвергаются хирургическому вмешательству (гистерэктомия, BSO, +/-LND), низкий риск (

Второстепенные цели:

1. Определить безрецидивную выживаемость.
2. Определить общую выживаемость.
3. Определить места рецидива (влагалищные, тазовые, отдаленные).
4. Определить экономическое влияние адъювантной терапии с учетом молекулярной классификации на стоимость лечения рака эндометрия
5. Определить влияние молекулярной классификации на шкалу конфликта решений пациента (DCS)
6. Определите, снижается ли вариабельность адъювантного лечения, назначаемого женщинам с раком эндометрия, за счет адъювантной терапии с учетом молекулярной классификации по сравнению с текущим/историческим стандартом лечения.

Исследовательские цели:

1. Существуют ли дополнительные молекулярные параметры, которые дополнительно стратифицируют риск рецидива в рамках POLE или ЭК p53wt.

Другие мутации также находятся на панели Contextual Genomics FindIt™ и будут зарегистрированы для проверки прогностической или прогностической ценности, но не будут использоваться для стратификации лечения или направления терапии в режиме реального времени. Точно так же L1CAM IHC будет выполняться на целых срезах репрезентативной опухоли и проверяться на наличие связи с исходами. Дополнительный анализ может включать дополнительную ИГХ, протеомную, эпигенетическую оценку и иммунные маркеры. Исследователи будут иметь возможность взвесить несколько молекулярных и клинико-патологических параметров, полученных в ходе сбора данных постфактум, чтобы увидеть, улучшают ли какие-либо из них прогностическую способность при применении с ProMisE.

Дизайн исследования:

Проспективное когортное исследование с одной группой является наиболее эффективным дизайном исследования для проверки основной гипотезы. У исследователей есть опыт проведения подобных успешных испытаний при других локализациях заболеваний (молочная железа-DUCHESS, LUMINA). Некоторые компоненты этого молекулярного инструмента в настоящее время широко представлены в стандартных отчетах о патологии медицинской помощи (MMRd, p53), что делает возможность создания когорты, ослепленной этими молекулярными результатами, и, таким образом, рандомизация этой когорты нецелесообразна. С последствиями этих молекулярных особенностей, влияющих на направления врачей-специалистов, категоризацию патологии и возможности лечения (например, иммунная блокада), нецелесообразно скрывать эти молекулярные результаты от пациентов. Таким образом, рандомизация и создание настоящих слепых когорт больше невозможны. Несмотря на растущую доступность некоторых из этих молекулярных особенностей в большинстве онкологических центров, тестирование на мутацию POLE не было доступно в обычном порядке, и пока еще нет алгоритмов для прямого управления на основе молекулярного статуса, поэтому вариабельность практики велика. Проспективное испытание позволит получить все компоненты молекулярного классификатора в руки клиницистов и пациентов. У исследователей есть научно обоснованные публикации, подтверждающие приведенные здесь рекомендации по лечению, хотя они взяты из ретроспективных серий или доклинических исследований. У исследователей есть рандомизированное контролируемое исследование лечения на основе молекулярной классификации (PORTEC4a), которое, хотя и недостаточно проработано для публикации, не выявило опасений по поводу более высокой частоты побочных эффектов в группах только наблюдения, которые угрожали бы продолжению лечения. Поскольку клиницисты уже начинают учитывать молекулярные особенности в своих рекомендациях по лечению, крайне важно, чтобы исследователи измеряли влияние внедрения молекулярной сортировки в контролируемых условиях. Это позволит нам иметь заранее назначенные механизмы «остановки», если будут отмечены более высокие, чем ожидалось, показатели рецидивов, и может изменить будущие алгоритмы лечения.

NB: Это испытание будет проводиться в соответствии с протоколом, GCP и всеми применимыми нормативными требованиями.

Статистический дизайн:

Основная конечная точка:

Основная цель этого исследования - предоставить надежные оценки 3-летней кумулятивной частоты тазового рецидива и подтвердить, что эта вероятность достаточно низка, например. деэскалация или отсутствие адъювантной терапии является безопасным в молекулярной классификации выбранных ранних стадий ЭК.