Polymerasekjedereaksjon (PCR) og dyrking av peritonealvæsken ved operasjon for blindtarmbetennelse og postoperativ enteral antibiotikabehandling (PACPAT)

Mål Hovedmålet er å undersøke om det er mulig å fastslå om det er bakterier i pasientens peritonealvæske enten fra PCR (polymerasekjedereaksjon) eller dyrking innen 24 timer hos pasienter som opereres for akutt blindtarmbetennelse.

Det sekundære formålet er å undersøke om oral administrert postoperativ antibiotikabehandling ikke er dårligere enn tidligere standard intravenøs administreringsterapi med fokus på sårinfeksjon og intraabdominal abscess.

De kliniske problemstillingene

Tidligere studier fra vår avdeling har vist at både over- og underbehandling med antibiotika hos pasienter operert for akutt blindtarmbetennelse er realitet. Det har ikke tidligere vært mulig å kontrollere behandlingen basert på resultat av peritonealvæskekultur, fordi den endelige responsen på konvensjonell dyrking først er tilgjengelig etter 3-4 dager. PCR-teknikken (polymerasekjedereaksjon) tillater diagnostikk innen timer.

Det andre problemet er at konvensjonell postoperativ antibiotikabehandling oftest er den eneste grunnen til at pasienten forblir innlagt i minst 3 dager. Med oral antibiotikabehandling kan pasienten behandles hjemme.

Hypoteser

• Ved akutt blindtarmbetennelsesoperasjon er det mulig å fastslå tilstedeværelsen av bakterier i peritonealvæsken ved PCR eller kultur innen 24 timer, og at den endelige responsen på D+R etter ytterligere 3 dagers dyrking stemmer overens med dette.
• Oral postoperativ antibiotikabehandling er ikke dårligere enn tradisjonell intravenøs administrering ved komplisert blindtarmbetennelse.

Bakgrunn Akutt blindtarmbetennelsekirurgi er en av de hyppigste operasjonene med en livstidsrisiko på ca. 9 %.

Appendisitt kan klassifiseres som ukomplisert (flegmonøs) eller komplisert (gangrenøs, perforert eller peri appendikulær abscess) basert på perioperative funn. Perioperativ antibiotikaprofylakse gis til alle pasienter, som opereres for akutt blindtarmbetennelse, enten det er komplisert eller ukomplisert blindtarmbetennelse for å forebygge komplikasjoner. Komplikasjonene er primært sårinfeksjon eller intraabdominal abscess. Ved komplisert blindtarmbetennelse fortsetter behandlingen i tre dager etter operasjonen. Antibiotikabehandlingen retter seg mot både aerobe og anaerobe tarmbakterier. Flere antibiotikakurer har vist seg å være likeverdige. I vår avdeling brukes cefuroksim og metronidazol som intravenøs administrering som standard.

Det er kirurgen som alene avgjør om en blindtarmbetennelse er komplisert av funnene under operasjonen. En tidligere studie utført på avdelingen viste at i 42 % av tilfellene hvor kirurgen vurderte at blindtarmen var perforert, kunne det ikke påvises bakterievekst ved å vokse på perioperativt utvunnet peritonealvæske, mens i 18 % av tilfellene hvor histologien viste enkelt flegmonøs blindtarmbetennelse, var det et positivt dyrkingsresultat. Det er derfor en risiko for både under- og overbehandling, noe som er uhensiktsmessig av mange årsaker, blant annet økt resistensutvikling. Derfor er det nødvendig med en mer evidensbasert tilnærming til postoperativ antibiotikabehandling etter operasjon for akutt blindtarmbetennelse.

En forutsetning for å organisere en mer hensiktsmessig antibiotikabehandling vil være evnen til å oppnå et pålitelig dyrkningsresultat fra peritonealvæske innen 24 timer. Konvensjonell dyrking kan være problematisk fordi ikke alle bakterier vil vise vekst innen denne tiden. PCR kan være en bedre metode og et alternativ til vanlig kultur.

Dersom det viser seg at det innen 24 timer etter operasjonen er mulig å avgjøre om det er bakterievekst i peritonealvæsken, vil det være mulig å la dette avgjøre om fortsatt postoperativ behandling er nødvendig uavhengig av operasjonsfunnene, og dermed redusere risiko for under- eller overbehandling.

Et annet viktig klinisk spørsmål er om antibiotika skal gis intravenøst ​​eller oralt. Oral behandling vil være praktisk både for pasienten og helsevesenet, da pasienten da vil kunne behandles hjemme. En tidligere retrospektiv dansk studie har vist at oral antibiotikabehandling tilsvarer intravenøs behandling og at innleggelsestiden i gjennomsnitt kan reduseres med 61 timer. Oral behandling er innført på enkelte danske sykehus.

Metode Studiedesignet er en prospektiv kohort/gjennomførbarhet og non-inferior studie, som inkluderer totalt 100 pasienter over 18 år som gjennomgår en blindtarmsoperasjon på grunn av akutt blindtarmbetennelse.

Når diagnostisk laparoskopi utføres og blindtarmbetennelse gjenkjennes, trekkes 10 ml peritonealvæske ut for undersøkelse av spesialutstyr godkjent for dette formålet. I fravær av peritonealvæske vil kirurgen skylle med 20 ml sterilt saltvann tilsvarende peri-appendikulærområdet. Peritonealvæsken sendes deretter til PCR, dyrking og resistensbestemmelse.

Når disse prosedyrene utføres, administreres vanlig antibiotikabehandling i form av 3 g cefuroksim og 1,5 g metronidazol intravenøst ​​og operasjonen utføres i henhold til vanlige retningslinjer.

Ved komplisert blindtarmbetennelse (vurderes preoperativt) foreskrives peroral antibiotikabehandling i form av 875 mg amoxicillin / 125mg clavulansyre + 500mg metronidazol x 3 daglig i 3 dager. Behandlingen vil være uavhengig av resultatet av PCR-bestemmelse og kulturen på peritonealvæsken.

Prøven som inneholder peritonealvæsken sendes til mikrobiologisk avdeling, hvor de foretar dyrkings- og resistensbestemmelsen samt PCR. Vekst observeres på kulturene etter 12, 24 og 36 timer og det endelige resultatet med resistensbestemmelse etter 3 dager. Typen bakterier i prøvene registreres. Oppfølging gjøres 30 dager postoperativt, hvor pasienten kontaktes på telefon for postoperative komplikasjoner. Komplikasjoner til blindtarmbetennelse er typisk intraabdominal abscess og sårinfeksjon, og disse vil derfor bli gitt spesiell oppmerksomhet. Sårinfeksjoner er definert av Centers for Disease Control and Prevention (CDC) kirurgiske stedsinfeksjoner (SSI). Disse og eventuelle andre komplikasjoner registreres også i henhold til Clavien Dindo-klassifiseringen (CD).

Den delen av studien som omhandler PCR og kultur på peritonealvæsken er en beskrivende studie for å undersøke om PCR-teknikken kan introduseres i den daglige klinikken. Teknikken er ikke tidligere testet noe sted og det er derfor ikke mulig å gjøre noen styrkeberegning på PCR-metodens sensitivitet og spesifisitet i forhold til resultatet av den endelige kulturen. Fra våre tidligere studier er det kjent at minst en tredjedel av pasientene vil bli klassifisert som å ha en komplisert blindtarmbetennelse. Inkludering av 100 pasienter vil etter vår vurdering være nok til å kunne beregne sensitivitet og spesifisitet med akseptable sikkerhetsgrenser, noe som kan være indikativ for videre studier.

Den andre delen av studien gjelder endring av antibiotikabehandling fra intravenøs til oral behandling. Grunnlaget for å vurdere dette vil være frekvensen av eventuelle infeksjonskomplikasjoner sammenlignet med frekvensene som finnes i litteraturen. Sårinfeksjoner ved laparoskopisk teknikk er ca. 3 % og intraabdominal abscess er ca. 7,5 %. Utrederne vil fortløpende registrere frekvensen av disse komplikasjonene, og dersom det oppstår avvik fra ovenstående vil det bli foretatt en detaljert gjennomgang av hver sak og en beslutning om hvorvidt denne delen av prosjektet kan fortsette eller ikke. Resultatene vil også være veiledende for om en randomisert studie vil være nødvendig.

Prosjektgjennomførbarhet Alle metoder er testet. Metoden for å ta prøver fra peritonealvæsken er testet i en annen studie ved avdelingen. Selve studien er en mulighetsstudie for å se om det er trygt og mulig å bruke disse metodene i klinikken. Av disse grunnene er en pilotstudie ikke nødvendig.

Begrensning Eksklusjonskriteriene er en begrensning. Spesielt aldersgrensen på 18 år viser at generaliserbarheten til pasienter under 18 år ikke er mulig. Det er et problem fordi det er mange pasienter med blindtarmbetennelse under 18 år.

Det er også en begrensning at studien kun omfatter 100 pasienter. Grunnen til dette er at studien er en mulighetsstudie og derfor mente 100 pasienter er nok til å konkludere om ytterligere studier er nødvendig.

Forventet klinisk effekt Resultatene kan ha stor betydning for fremtidig behandling. Dersom det er mulig å få svar på tilstedeværelse av bakterier i peritonealvæsken innen 24 timer, er det mulig å målrette antibiotikabehandlingen til riktige pasienter. Dette er viktig for enkeltpasienten, men også viktig for samfunnet fordi bruk av antibiotika fører til utvikling av antibiotikaresistente bakterier og derfor er det viktig å unngå unødvendig bruk av antibiotika. Siden blindtarmbetennelse er en svært hyppig sykdom, er forskning på dette området av stor betydning da det involverer et høyt antall pasienter og dermed en stor mengde antibiotika. Spesielt fordi det er vist at kirurgene overvurderer antall pasienter med komplisert blindtarmbetennelse.

I tillegg til dette har oral behandling den virkningen at de fleste pasienter kan behandles med antibiotika hjemme. Dette vil ha en positiv effekt for både pasient og samfunn.