Polymerasekædereaktion (PCR) og dyrkning af peritonealvæsken ved operation for blindtarmsbetændelse og postoperativ enteral antibiotikabehandling (PACPAT)

Formål Det primære formål er at undersøge, om det er muligt at afgøre, om der er bakterier i patientens bughindevæske enten fra PCR (polymerasekædereaktion) eller dyrkning inden for 24 timer hos patienter, der skal opereres for akut blindtarmsbetændelse.

Det sekundære formål er at undersøge, om oral administreret postoperativ antibiotikabehandling er non-inferior i forhold til tidligere standard intravenøs administrationsbehandling med fokus på sårinfektion og intraabdominal absces.

De kliniske problemstillinger

Tidligere undersøgelser fra vores afdeling har vist, at både over- og underbehandling med antibiotika hos patienter opereret for akut blindtarmsbetændelse er realitet. Det har ikke tidligere været muligt at kontrollere behandlingen ud fra resultatet af peritonealvæskedyrkning, fordi den endelige respons på konventionel dyrkning først er tilgængelig efter 3-4 dage. PCR-teknikken (polymerasekædereaktion) tillader diagnostik inden for timer.

Det andet problem er, at konventionel postoperativ antibiotikabehandling oftest er den eneste grund til, at patienten forbliver indlagt i mindst 3 dage. Med oral antibiotikabehandling kan patienten behandles hjemme.

Hypoteser

• Ved akut blindtarmsbetændelse er det muligt at bestemme tilstedeværelsen af ​​bakterier i bughindevæsken ved PCR eller dyrkning inden for 24 timer, og at den endelige respons på D+R efter yderligere 3 dages dyrkning er i overensstemmelse hermed.
• Oral postoperativ antibiotikabehandling er ikke ringere end traditionel intravenøs administration ved kompliceret blindtarmsbetændelse.

Baggrund Akut blindtarmsbetændelse er en af ​​de hyppigste operationer med en livstidsrisiko på ca. 9 %.

Blindtarmsbetændelse kan klassificeres som ukompliceret (flegmonøs) eller kompliceret (gangrenøs, perforeret eller peri appendikulær byld) baseret på perioperative fund. Perioperativ antibiotikaprofylakse gives til alle patienter, som opereres for akut blindtarmsbetændelse, uanset om der er kompliceret eller ukompliceret blindtarmsbetændelse for at forebygge komplikationer. Komplikationerne er primært sårinfektion eller intra-abdominal byld. Ved kompliceret blindtarmsbetændelse fortsætter behandlingen i tre dage efter operationen. Antibiotikabehandlingen retter sig mod både aerobe og anaerobe tarmbakterier. Flere antibiotikakure har vist sig at være ækvivalente. I vores afdeling anvendes cefuroxim og metronidazol som intravenøs administration som standard.

Det er kirurgen, der alene afgør, om en blindtarmsbetændelse kompliceres af resultaterne under operationen. En tidligere undersøgelse foretaget på afdelingen viste, at i 42 % af de tilfælde, hvor kirurgen vurderede, at blindtarmen var perforeret, kunne der ikke påvises bakterievækst ved at dyrke på perioperativt udvundet peritonealvæske, mens det i 18 % af tilfældene, hvor histologien blot viste flegmonøs blindtarmsbetændelse, var der et positivt dyrkningsresultat. Derfor er der risiko for både under- og overbehandling, hvilket er uhensigtsmæssigt af mange årsager, herunder øget resistensudvikling. Derfor er der behov for en mere evidensbaseret tilgang til postoperativ antibiotikabehandling efter operation for akut blindtarmsbetændelse.

En forudsætning for at organisere en mere hensigtsmæssig antibiotikabehandling vil være evnen til at opnå et pålideligt dyrkningsresultat fra peritonealvæske inden for 24 timer. Konventionel dyrkning kan være problematisk, fordi ikke alle bakterier vil vise vækst inden for denne tid. PCR kunne være en bedre metode og et alternativ til almindelig dyrkning.

Hvis det konstateres, at det inden for 24 timer efter operationen er muligt at afgøre, om der er vækst af bakterier i bughulen, vil det være muligt at lade dette afgøre, om der er behov for fortsat postoperativ behandling uanset de operationelle fund, og dermed reducere risiko for under- eller overbehandling.

Et andet vigtigt klinisk spørgsmål er, om antibiotika skal gives intravenøst ​​eller oralt. Oral behandling vil være bekvem for både patienten og sundhedsvæsenet, da patienten så vil kunne behandles i hjemmet. En tidligere retrospektiv dansk undersøgelse har vist, at oral antibiotikabehandling svarer til intravenøs behandling, og at indlæggelsestiden i gennemsnit kan reduceres med 61 timer. Der er indført oral behandling på nogle danske sygehuse.

Metode Undersøgelsesdesignet er et prospektivt kohorte/gennemførligheds- og non-inferior studie, som omfatter i alt 100 patienter over 18 år, som gennemgår en blindtarmsoperation på grund af akut blindtarmsbetændelse.

Når diagnostisk laparoskopi udføres og blindtarmsbetændelse erkendt, udtages 10 ml peritonealvæske til undersøgelse af særligt udstyr godkendt til dette formål. I mangel af peritonealvæske vil kirurgen skylle med 20 ml sterilt saltvand svarende til det peri appendikulære område. Peritonealvæsken sendes derefter til PCR, dyrkning og resistensbestemmelse.

Når disse procedurer udføres, indgives sædvanlig antibiotikabehandling i form af 3 g cefuroxim og 1,5 g metronidazol intravenøst, og operationen udføres efter sædvanlige retningslinjer.

Hvis der er en kompliceret blindtarmsbetændelse (vurderet præoperativt) ordineres oral antibiotikabehandling i form af 875 mg amoxicillin / 125mg clavulansyre + 500mg metronidazol x 3 dagligt i 3 dage. Behandlingen vil være uafhængig af resultatet af PCR-bestemmelse og kulturen på peritonealvæsken.

Prøven indeholdende peritonealvæsken sendes til mikrobiologisk afdeling, hvor de foretager dyrknings- og resistensbestemmelsen samt PCR. Vækst observeres på kulturerne efter 12, 24 og 36 timer og det endelige resultat med resistensbestemmelse efter 3 dage. Typen af ​​bakterier i prøverne registreres. Opfølgning sker 30 dage postoperativt, hvor patienten kontaktes telefonisk for postoperative komplikationer. Komplikationer til blindtarmsbetændelse er typisk intraabdominal byld og sårinfektion, og derfor vil der blive lagt særlig vægt på disse. Sårinfektioner er defineret af Centers for Disease Control and Prevention (CDC) kirurgiske infektioner (SSI). Disse og andre komplikationer registreres også i henhold til Clavien Dindo-klassifikationen (CD).

Den del af undersøgelsen, der omhandler PCR og dyrkning på peritonealvæsken, er en deskriptiv undersøgelse, der skal undersøge, om PCR-teknikken kan indføres i den daglige klinik. Teknikken er ikke tidligere blevet testet nogen steder, og det er derfor ikke muligt at foretage nogen styrkeberegning på PCR-metodens sensitivitet og specificitet i forhold til resultatet af den endelige kultur. Fra vores tidligere undersøgelser er det kendt, at mindst en tredjedel af patienterne vil blive klassificeret som havende en kompliceret blindtarmsbetændelse. Inklusionen af ​​100 patienter vil efter vores vurdering være nok til at kunne beregne sensitivitet og specificitet med acceptable sikkerhedsgrænser, hvilket kan være indikativ for yderligere undersøgelser.

Den anden del af undersøgelsen omhandler ændring af antibiotikabehandling fra intravenøs til oral behandling. Grundlaget for at vurdere dette vil være hyppigheden af ​​eventuelle infektionskomplikationer sammenlignet med de hyppigheder, der findes i litteraturen. Sårinfektioner ved laparoskopisk teknik er omkring 3 % og intraabdominal abscess er omkring 7,5 %. Efterforskerne vil løbende registrere hyppigheden af ​​disse komplikationer, og hvis der opstår afvigelser fra ovenstående, vil der blive foretaget en detaljeret gennemgang af hver enkelt sag og en beslutning om, hvorvidt denne del af projektet kan fortsætte eller ej. Resultaterne vil også være vejledende for, om et randomiseret forsøg vil være nødvendigt.

Projektgennemførlighed Alle metoder er testet. Metoden til at tage prøver fra bughindevæsken er testet i en anden undersøgelse på afdelingen. Selve undersøgelsen er en forundersøgelse for at se, om det er sikkert og muligt at anvende disse metoder i klinikken. Af disse grunde er en pilotundersøgelse ikke nødvendig.

Begrænsning Udelukkelseskriterierne er en begrænsning. Især aldersgrænsen på 18 år betyder, at generaliserbarheden til patienter under 18 år ikke er mulig. Det er et problem, fordi der er rigtig mange patienter med blindtarmsbetændelse under 18 år.

Det er også en begrænsning, at undersøgelsen kun omfatter 100 patienter. Årsagen til dette er, at undersøgelsen er en feasibility-undersøgelse og derfor mente, at 100 patienter er nok til at konkludere, om der er behov for yderligere undersøgelser.

Forventet klinisk effekt Resultaterne kan få stor betydning for fremtidig behandling. Hvis det er muligt at få svar på tilstedeværelsen af ​​bakterier i bughinden inden for 24 timer, er det muligt at målrette antibiotikabehandlingen til de rigtige patienter. Dette er vigtigt for den enkelte patient, men også vigtigt for samfundet, fordi brugen af ​​antibiotika fører til udvikling af antibiotikaresistente bakterier, og derfor er det vigtigt at undgå unødvendig brug af antibiotika. Da blindtarmsbetændelse er en meget hyppig sygdom, er forskning på området af stor betydning, da den involverer et højt antal patienter og dermed en stor mængde antibiotika. Især fordi det er vist, at kirurgerne overvurderer antallet af patienter med kompliceret blindtarmsbetændelse.

Ud over dette har den orale behandling den effekt, at de fleste patienter kan behandles med antibiotika i hjemmet. Dette vil have en positiv effekt for både patient og samfund.