Polymeraskedjereaktion (PCR) och odling av peritonealvätskan vid operation för blindtarmsinflammation och postoperativ enteral antibiotikabehandling (PACPAT)

Syfte Det primära syftet är att undersöka om det är möjligt att avgöra om det finns bakterier i patientens bukvätska antingen från PCR (polymeraskedjereaktion) eller odling inom 24 timmar hos patienter som opereras för akut blindtarmsinflammation.

Det sekundära syftet är att undersöka om oral administrerad postoperativ antibiotikabehandling inte är sämre än tidigare standard intravenös administreringsterapi med fokus på sårinfektion och intraabdominal abscess.

De kliniska frågorna

Tidigare studier från vår avdelning har visat att både över- och underbehandling med antibiotika hos patienter opererade för akut blindtarmsinflammation är verklighet. Det har tidigare inte varit möjligt att kontrollera behandlingen baserat på resultatet av peritonealvätskeodling, eftersom det slutliga svaret på konventionell odling först är tillgängligt efter 3-4 dagar. PCR-tekniken (polymeraskedjereaktion) möjliggör diagnostik inom några timmar.

Det andra problemet är att konventionell postoperativ antibiotikabehandling oftast är den enda anledningen till att patienten stannar kvar på sjukhus i minst 3 dagar. Med oral antibiotikabehandling kan patienten behandlas hemma.

Hypoteser

• Vid akut blindtarmsinflammation är det möjligt att inom 24 timmar fastställa förekomsten av bakterier i peritonealvätskan genom PCR eller odling och att det slutliga svaret på D+R efter ytterligare 3 dagars odling överensstämmer med detta.
• Oral postoperativ antibiotikabehandling är inte sämre än traditionell intravenös administrering vid komplicerad blindtarmsinflammation.

Bakgrund Akut blindtarmsinflammation är en av de vanligaste operationerna med en livstidsrisk på cirka 9 %.

Blindtarmsinflammation kan klassificeras som okomplicerad (flegmonös) eller komplicerad (gangrenös, perforerad eller periappendikulär abscess) baserat på perioperativa fynd. Perioperativ antibiotikaprofylax ges till alla patienter, som opereras för akut blindtarmsinflammation, oavsett om det är komplicerad eller okomplicerad blindtarmsinflammation för att förebygga komplikationer. Komplikationerna är främst sårinfektion eller intraabdominal abscess. Vid komplicerad blindtarmsinflammation fortsätter behandlingen i tre dagar efter operationen. Antibiotikabehandlingen riktar sig till både aeroba och anaeroba tarmbakterier. Flera antibiotikakurer har visat sig vara likvärdiga. På vår avdelning används cefuroxim och metronidazol som intravenös administrering som standard.

Det är kirurgen som ensam avgör om en blindtarmsinflammation kompliceras av fynden under operationen. En tidigare studie gjord på avdelningen visade att i 42 % av fallen där kirurgen bedömde att blindtarmen var perforerad kunde ingen bakterietillväxt upptäckas genom att odla på perioperativt hämtad peritonealvätska medan histologin i 18 % av fallen visade helt enkelt flegmonös blindtarmsinflammation, var det ett positivt odlingsresultat. Därför finns det risk för både under- och överbehandling, vilket är olämpligt av många anledningar, bland annat ökad resistensutveckling. Därför behövs ett mer evidensbaserat tillvägagångssätt för postoperativ antibiotikabehandling efter operation för akut blindtarmsinflammation.

En förutsättning för att organisera en mer ändamålsenlig antibiotikabehandling är förmågan att erhålla ett tillförlitligt odlingsresultat från peritonealvätska inom 24 timmar. Konventionell odling kan vara problematisk eftersom inte alla bakterier kommer att växa inom denna tid. PCR skulle kunna vara en bättre metod och ett alternativ till vanlig odling.

Om det visar sig att det inom 24 timmar efter operationen är möjligt att avgöra om det finns bakterietillväxt i peritonealvätskan, kommer det att vara möjligt att låta detta avgöra om fortsatt postoperativ behandling behövs oavsett operationsfynden, vilket minskar risk för under- eller överbehandling.

En annan viktig klinisk fråga är om antibiotika ska ges intravenöst eller oralt. Oral behandling kommer att vara bekväm för både patienten och hälso- och sjukvården, eftersom patienten då kommer att kunna behandlas i hemmet. En tidigare retrospektiv dansk studie har visat att oral antibiotikabehandling är likvärdig med intravenös behandling och att inläggningstiden kan minskas med i genomsnitt 61 timmar. Oral behandling har införts på några danska sjukhus.

Metod Studiedesignen är en prospektiv kohort/feasibility och non-inferior studie, som omfattar totalt 100 patienter äldre än 18 år som genomgår en blindtarmsoperation på grund av akut blindtarmsinflammation.

När diagnostisk laparoskopi utförs och blindtarmsinflammation upptäcks, extraheras 10 ml peritonealvätska för undersökning av specialutrustning godkänd för detta ändamål. I frånvaro av peritonealvätska kommer kirurgen att skölja med 20 ml steril koksaltlösning motsvarande peri-appendikulärområdet. Peritonealvätskan skickas sedan för PCR, odling och resistensbestämning.

När dessa procedurer utförs administreras vanlig antibiotikabehandling i form av 3 g cefuroxim och 1,5 g metronidazol intravenöst och operationen utförs enligt vanliga riktlinjer.

Vid komplicerad blindtarmsinflammation (bedöms preoperativt) ordineras peroral antibiotikabehandling i form av 875 mg amoxicillin / 125mg klavulansyra + 500mg metronidazol x 3 dagligen i 3 dagar. Behandlingen kommer att vara oberoende av resultatet av PCR-bestämningen och odlingen på peritonealvätskan.

Provet som innehåller peritonealvätskan skickas till den mikrobiologiska avdelningen där de gör odlings- och resistensbestämningen samt PCR. Tillväxt observeras på kulturerna vid 12, 24 och 36 timmar och det slutliga resultatet med resistensbestämning efter 3 dagar. Typen av bakterier i proverna registreras. Uppföljning görs 30 dagar postoperativt, där patienten kontaktas per telefon för postoperativa komplikationer. Komplikationer för blindtarmsinflammation är typiskt intraabdominal abscess och sårinfektion, och därför kommer särskild uppmärksamhet att ägnas åt dessa. Sårinfektioner definieras av Centers for Disease Control and Prevention (CDC) kirurgiska infektioner (SSI). Dessa och alla andra komplikationer registreras också enligt Clavien Dindo-klassificeringen (CD).

Den del av studien som handlar om PCR och odling på peritonealvätskan är en beskrivande studie för att undersöka om PCR-tekniken kan införas i den dagliga kliniken. Tekniken har inte tidigare testats någonstans och därför är det inte möjligt att göra någon hållfasthetsberäkning på PCR-metodens sensitivitet och specificitet i förhållande till resultatet av den slutliga odlingen. Från våra tidigare studier är det känt att minst en tredjedel av patienterna kommer att klassas som att de har en komplicerad blindtarmsinflammation. Inklusionen av 100 patienter kommer enligt vår uppfattning att räcka för att kunna beräkna sensitivitet och specificitet med acceptabla säkerhetsgränser, vilket kan tyda på ytterligare studier.

Den andra delen av studien gäller byte av antibiotikabehandling från intravenös till oral behandling. Grunden för att bedöma detta kommer att vara frekvensen av eventuella smittsamma komplikationer jämfört med de frekvenser som finns i litteraturen. Sårinfektioner med laparoskopisk teknik är cirka 3 % och intraabdominal abscess är cirka 7,5 %. Utredarna kommer fortlöpande att registrera frekvensen av dessa komplikationer och om avvikelser från ovan inträffar kommer en detaljerad genomgång av varje ärende att göras och beslut om huruvida denna del av projektet kan fortsätta eller inte. Resultaten kommer också att vara indikativa för om en randomiserad studie kommer att vara nödvändig.

Projektets genomförbarhet Alla metoder är testade. Metoden att ta prover från peritonealvätskan prövas i en annan studie vid institutionen. Själva studien är en förstudie för att se om det är säkert och möjligt att använda dessa metoder på kliniken. Av dessa skäl är en pilotstudie inte nödvändig.

Begränsning Uteslutningskriterierna är en begränsning. Särskilt åldersgränsen på 18 år innebär att generaliserbarheten till patienter under 18 år inte är möjlig. Det är ett problem eftersom det finns många patienter med blindtarmsinflammation under 18 år.

Det är också en begränsning att studien endast omfattar 100 patienter. Anledningen till detta är att studien är en förstudie och därför trodde att 100 patienter räcker för att dra slutsatsen om ytterligare studier behövs.

Förväntad klinisk effekt Resultaten kan få stor betydelse för framtida behandling. Om det går att få svar på förekomsten av bakterier i bukvätskan inom 24 timmar går det att rikta antibiotikabehandlingen till rätt patienter. Detta är viktigt för den enskilde patienten men också viktigt för samhället eftersom användning av antibiotika leder till utveckling av antibiotikaresistenta bakterier och därför är det viktigt att undvika onödig användning av antibiotika. Eftersom blindtarmsinflammation är en mycket frekvent sjukdom är forskning inom detta område av stor betydelse då den involverar ett stort antal patienter och därmed en stor mängd antibiotika. Speciellt för att det visar sig att kirurgerna överskattar antalet patienter med komplicerad blindtarmsinflammation.

Utöver detta har den orala behandlingen effekten att de flesta patienter kan behandlas med antibiotika hemma. Detta kommer att ha en positiv inverkan för både patienten och samhället.