Polymerasekettingreactie (PCR) en cultivering van de peritoneale vloeistof bij operatie voor appendicitis en postoperatieve enterale antibioticabehandeling (PACPAT)

Doel Het primaire doel is om te onderzoeken of het mogelijk is om door middel van PCR (polymerasekettingreactie) of kweek binnen 24 uur vast te stellen of er bacteriën in het peritoneale vocht van de patiënt aanwezig zijn bij patiënten die een acute appendicitis-operatie ondergaan.

Het secundaire doel is om te onderzoeken of oraal toegediende postoperatieve antibioticabehandeling niet-inferieur is aan eerdere standaard intraveneuze toedieningstherapie gericht op wondinfectie en intra-abdominaal abces.

De klinische problemen

Eerdere studies van onze afdeling hebben aangetoond dat zowel over- als onderbehandeling met antibiotica bij patiënten die geopereerd worden voor acute appendicitis realiteit is. Het was voorheen niet mogelijk om de behandeling te sturen op basis van het resultaat van peritoneale vloeistofkweek, omdat de definitieve respons op conventionele kweek pas na 3-4 dagen beschikbaar is. De PCR-techniek (polymerasekettingreactie) maakt diagnostiek binnen enkele uren mogelijk.

Het tweede probleem is dat conventionele postoperatieve antibioticabehandeling meestal de enige reden is voor de patiënt om minimaal 3 dagen in het ziekenhuis te blijven. Met orale antibioticabehandeling kan de patiënt thuis worden behandeld.

Hypothesen

• Bij een acute appendicitis-operatie kan door middel van PCR of kweek binnen 24 uur de aanwezigheid van bacteriën in het peritoneale vocht worden vastgesteld en is de uiteindelijke respons op D+R na nog eens 3 dagen kweken hiermee in overeenstemming.
• Orale postoperatieve antibioticatherapie is niet inferieur aan traditionele intraveneuze toediening bij gecompliceerde appendicitis.

Achtergrond Acute appendicitischirurgie is een van de meest voorkomende operaties met een levenslange risico van ongeveer 9%.

Appendicitis kan worden geclassificeerd als ongecompliceerd (phlegmonous) of gecompliceerd (gangreen, geperforeerd of peri appendiculair abces) op basis van perioperatieve bevindingen. Perioperatieve antibioticaprofylaxe wordt toegediend aan alle patiënten die worden geopereerd voor acute appendicitis, ongeacht of er sprake is van gecompliceerde of ongecompliceerde appendicitis, om complicaties te voorkomen. De complicaties zijn voornamelijk wondinfectie of intra-abdominaal abces. Bij gecompliceerde appendicitis wordt de behandeling drie dagen na de operatie voortgezet. De antibioticakuur richt zich zowel op aerobe als anaerobe darmbacteriën. Er is gevonden dat verschillende antibioticaregimes gelijkwaardig zijn. Op onze afdeling worden standaard cefuroxim en metronidazol als intraveneuze toediening gebruikt.

Het is alleen de chirurg die bepaalt of een appendicitis gecompliceerd is door de bevindingen tijdens de operatie. Een eerdere studie uitgevoerd op de afdeling toonde aan dat in 42% van de gevallen waarin de chirurg vaststelde dat de appendix was geperforeerd, geen bacteriegroei kon worden gedetecteerd door te groeien op perioperatief teruggewonnen peritoneale vloeistof, terwijl in 18% van de gevallen waar de histologie eenvoudig te zien was flegmoneuze appendicitis, was er een positieve kweekuitslag. Daarom bestaat het risico van zowel onder- als overbehandeling, wat om vele redenen ongepast is, waaronder een verhoogde ontwikkeling van resistentie. Daarom is een meer evidence-based benadering van postoperatieve antibioticabehandeling na een operatie voor acute appendicitis nodig.

Een voorwaarde om een ​​meer geschikte antibioticabehandeling te organiseren, is het vermogen om binnen 24 uur een betrouwbaar kweekresultaat uit peritoneale vloeistof te verkrijgen. Conventionele teelt kan problematisch zijn omdat niet alle bacteriën binnen deze tijd zullen groeien. PCR zou een betere methode kunnen zijn en een alternatief voor gewone kweek.

Als blijkt dat binnen 24 uur na de operatie kan worden vastgesteld of er sprake is van bacteriegroei in het peritoneale vocht, kan hiermee worden bepaald of voortzetting van de postoperatieve behandeling nodig is ongeacht de operatieve bevindingen, waardoor de kans op risico op onder- of overbehandeling.

Een andere belangrijke klinische vraag is of antibiotica intraveneus of oraal moeten worden toegediend. Orale behandeling is handig voor zowel de patiënt als het gezondheidszorgsysteem, omdat de patiënt dan thuis kan worden behandeld. Een eerdere retrospectieve Deense studie heeft aangetoond dat orale antibioticabehandeling gelijkwaardig is aan intraveneuze behandeling en dat de ziekenhuisopnametijd met gemiddeld 61 uur kan worden verkort. In sommige Deense ziekenhuizen is orale behandeling geïntroduceerd.

Methode De opzet van de studie is een prospectieve cohort/haalbaarheids- en non-inferieure studie met in totaal 100 patiënten ouder dan 18 jaar die een appendectomie ondergaan vanwege acute appendicitis.

Wanneer diagnostische laparoscopie wordt uitgevoerd en appendicitis wordt herkend, wordt 10 ml peritoneale vloeistof afgenomen voor onderzoek met speciale apparatuur die voor dit doel is goedgekeurd. Bij afwezigheid van peritoneale vloeistof zal de chirurg spoelen met 20 ml steriele zoutoplossing die overeenkomt met het peri appendiculaire gebied. De peritoneale vloeistof wordt vervolgens opgestuurd voor PCR, kweek en resistentiebepaling.

Wanneer deze procedures worden uitgevoerd, wordt de gebruikelijke antibioticabehandeling in de vorm van 3 g cefuroxim en 1,5 g metronidazol intraveneus toegediend en wordt de operatie uitgevoerd volgens de gebruikelijke richtlijnen.

Als er sprake is van een gecompliceerde appendicitis (preoperatief beoordeeld), wordt een orale antibioticabehandeling voorgeschreven in de vorm van 875 mg amoxicilline / 125 mg clavulaanzuur + 500 mg metronidazol x 3 per dag gedurende 3 dagen. De behandeling zal onafhankelijk zijn van het resultaat van PCR-bepaling en de kweek op het peritoneale vocht.

Het monster met het buikvocht gaat naar de microbiologische afdeling, waar ze zowel de kweek- en resistentiebepaling als de PCR doen. Op de kweken wordt groei waargenomen na 12, 24 en 36 uur en het uiteindelijke resultaat met resistentiebepaling na 3 dagen. Het type bacterie in de monsters wordt geregistreerd. Follow-up vindt plaats 30 dagen na de operatie, waarbij de patiënt telefonisch wordt gecontacteerd voor postoperatieve complicaties. Complicaties voor appendicitis zijn meestal intra-abdominale abcessen en wondinfecties, en daarom zal hier speciale aandacht aan worden besteed. Wondinfecties worden gedefinieerd door de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) postoperatieve wondinfecties (SSI). Ook deze en eventuele andere complicaties worden geregistreerd volgens de Clavien Dindo classificatie (CD).

Het deel van de studie dat zich bezighoudt met de PCR en kweek op het peritoneale vocht is een beschrijvende studie om te onderzoeken of de PCR-techniek kan worden geïntroduceerd in de dagelijkse kliniek. De techniek is nog nergens eerder getest en daarom is het niet mogelijk om een ​​sterkteberekening te maken over de gevoeligheid en specificiteit van de PCR-methode ten opzichte van het resultaat van de uiteindelijke kweek. Uit onze eerdere onderzoeken is bekend dat ten minste een derde van de patiënten zal worden geclassificeerd als een gecompliceerde appendicitis. De inclusie van 100 patiënten zal naar onze mening voldoende zijn om sensitiviteit en specificiteit te kunnen berekenen met aanvaardbare veiligheidsgrenzen, wat indicatief kan zijn voor verder onderzoek.

Het andere deel van de studie betreft de verandering van antibioticabehandeling van intraveneuze naar orale behandeling. De basis voor de beoordeling hiervan is de frequentie van eventuele infectieuze complicaties in vergelijking met de frequenties die in de literatuur voorkomen. Wondinfecties door de laparoscopische techniek is ongeveer 3% en intra-abdominaal abces is ongeveer 7,5%. De onderzoekers zullen continu de frequentie van deze complicaties registreren, en als afwijkingen van het bovenstaande optreden, zal een gedetailleerde beoordeling van elk geval worden gemaakt en zal worden besloten of dit deel van het project kan worden voortgezet of niet. De resultaten zullen ook een indicatie zijn of een gerandomiseerde studie nodig zal zijn.

Projecthaalbaarheid Alle methodes worden getest. De methode van het nemen van monsters uit het buikvlies wordt getest in een ander onderzoek op de afdeling. De studie zelf is een haalbaarheidsstudie om te kijken of het veilig en mogelijk is om deze methoden in de kliniek toe te passen. Om deze redenen is een pilotstudie niet nodig.

Beperking De uitsluitingscriteria zijn een beperking. Vooral de leeftijdsgrens van 18 jaar zorgt ervoor dat generaliseerbaarheid naar patiënten onder de 18 jaar niet mogelijk is. Het is een probleem omdat er veel patiënten zijn met blindedarmontsteking onder de 18 jaar.

Het is ook een beperking dat de studie slechts 100 patiënten omvat. De reden hiervoor is dat de studie een haalbaarheidsstudie is en daarom geloofde dat 100 patiënten voldoende is om te concluderen of verdere studies nodig zijn.

Verwachte klinische impact De resultaten kunnen van groot belang zijn voor toekomstige behandelingen. Als het mogelijk is om binnen 24 uur antwoord te krijgen op de aanwezigheid van bacteriën in het peritoneale vocht, is het mogelijk om de antibioticabehandeling op de juiste patiënten af ​​te stemmen. Dit is belangrijk voor de individuele patiënt, maar ook belangrijk voor de samenleving omdat het gebruik van antibiotica leidt tot de ontwikkeling van antibioticaresistente bacteriën en daarom is het belangrijk om onnodig gebruik van antibiotica te vermijden. Aangezien appendicitis een zeer frequente ziekte is, is onderzoek op dit gebied van groot belang, aangezien er een groot aantal patiënten bij betrokken is en dus een grote hoeveelheid antibiotica. Vooral omdat is aangetoond dat de chirurgen het aantal patiënten met gecompliceerde appendicitis overschatten.

Daarnaast heeft de orale behandeling tot gevolg dat de meeste patiënten thuis behandeld kunnen worden met antibiotica. Dit heeft een positieve impact voor zowel de patiënt als de samenleving.