Evaluering av effekten av KCNQ1-mutasjon på insulintoleranse og obsessiv-kompulsive egenskaper hos pasienter med lang QT Romano-avdelingssyndrom. (PRIME)

Romano-Ward Syndrome (RWS) er en sjelden lidelse karakterisert ved forlengelse av QT-intervallet, samt T-bølgeavvik og muligens polymorf ventrikkelflimmer. RWS arves på en autosomal dominant måte. Mutasjoner i den kaliumspenningsstyrte kanalunderfamilien Q medlem 1 (KCNQ1), kaliumspenningsstyrt kanalunderfamilie H medlem 2 (KCNH2), natriumspenningsstyrt kanalalfaunderenhet 5 (SCN5A), kaliumspenningsstyrt kanalunderfamilie E regulatorisk underenhet 1 (KCNE1), og kalium spenningsstyrt kanal underfamilie E regulatoriske underenhet 2 (KCNE2) gener er kjent for å være forårsakende, og disse fem genene sammen er ansvarlige for praktisk talt 100% av tilfellene av RWS.

Dysregulering av insulinsignalering har vært implisert i multimorbiditet gjennom hele levetiden, spesielt ved type 2 diabetes, metabolsk syndrom, fedme og RWS. Tallrike studier har vist en sammenheng mellom RWS og hyperinsulinemi. Nylig har endret insulinsignalering også vært involvert i nevrodegenerative hjernesykdommer, demens og Alzheimers sykdom. Sykdommer preget av dysregulering av insulinsignalering (dvs. insulinopatier) utgjør en stor helsemessig, samfunnsmessig og økonomisk byrde. Disse insulinsignaleringsassosierte sykdommene er for det meste kroniske, og med begrensede eller fraværende helbredende behandlinger. På det nåværende tidspunkt er gjenkjennelse og klinisk behandling av insulinkomorbiditet fortsatt dårlig etablert; hjernebasert komorbiditet blir generelt neglisjert, og medisinsk innsats er kun viet til behandling av den primære, somatiske diagnosen.

Denne studien vil være en del av det europeiske unions (EU)-finansierte forskningsprogrammet PRIME (for Prevention and Remediation of Insulin Multimorbidity in Europe), hvis primære mål er å identifisere og spesifisere de molekylære mekanismene som ligger til grunn for insulin-multimorbiditetene gjennom undersøkelse av sykdommer som forårsaker størst belastning og kostnader for pasienter og samfunn, og å skissere nye retninger for forskning og klinisk behandling av disse. Den primære hypotesen til PRIME-prosjektet er at komorbiditet observert i disse somatiske sykdommene (DM2, metabolsk syndrom, fedme, RWS) er et resultat av dysregulert sentral og perifer insulinsignalering, nedstrøms for synaptisk dysfunksjon og av nedsatt læring, hukommelse og eksekutive funksjoner. . Dette ikke-konkurrerende EU Horizon2020-prosjektet vil studere rollen til KCNQ1, et nøkkelmolekyl i insulinregulering, i insulinopatiene på tvers av ulike nivåer av organisering av organismer.

Studien vil inkludere 50 KCNQ1-muterte forsøkspersoner (hovedsakelig RWS-pasienter, men også individer som bærer KCNQ1-mutasjonen, men uten fenotypisk manifestasjon av langt QT-syndrom, og på grunn av PRIME-prosjektets sterke interesse for genetiske analyser, familieslektninger som bærer samme KCNQ1 mutasjon) og 50 matchede friske forsøkspersoner. Ved å sammenligne testpopulasjonen med friske forsøkspersoner, er hovedmålet med forsøket å teste hypotesen om en involvering av KCNQ1 i tvangsevne, impulsivitet og kognitiv rigiditet.

Insulinreguleringsevalueringene vil bli utført ved å måle glukose, insulin og glykert hemoglobin (HbA1c) hos forsøkspersoner. Kompulsivitet, impulsivitet og atferdsstivhet vil bli vurdert ved hjelp av 4 nevropsykologiske spørreskjemaer (OCI-R, ASBQ, UPPS-P, CHIRP) og en objektiv test, CPT.

I tillegg vil DNA-ekstraksjon bli utført for å søke etter assosiasjoner mellom mutasjoner, insulinregulering og psykologiske trekk ved gjennomføring av en Genome-Wide Association Study (GWAS) (utforskende mål).