Utvärdering av effekterna av KCNQ1-mutation på insulintolerans och tvångsmässiga egenskaper hos patienter med lång QT Romano-Ward Syndrome. (PRIME)

Romano-Ward Syndrome (RWS) är en sällsynt sjukdom som kännetecknas av förlängning av QT-intervallet, såväl som T-vågsavvikelser och möjligen polymorft ventrikelflimmer. RWS ärvs på ett autosomalt dominant sätt. Mutationer i den kaliumspänningsstyrda kanalunderfamiljen Q medlem 1 (KCNQ1), kaliumspänningsstyrd kanalunderfamilj H medlem 2 (KCNH2), natriumspänningsstyrd kanalalfaunderenhet 5 (SCN5A), kaliumspänningsstyrd kanalunderfamilj E reglerande underenhet 1 (KCNE1) och kaliumspänningsstyrda kanalunderfamilj E regulatory subunit 2 (KCNE2) gener är kända för att vara orsakande, och dessa fem gener tillsammans är ansvariga för praktiskt taget 100% av fallen av RWS.

Dysregulation av insulinsignalering har varit inblandad i multimorbiditet under hela livslängden, särskilt vid typ 2-diabetes, metabolt syndrom, fetma och RWS. Många studier har visat ett samband mellan RWS och hyperinsulinemi. På senare tid har förändrad insulinsignalering också varit inblandad i neurodegenerativa hjärnsjukdomar, demens och Alzheimers sjukdom. Sjukdomar som kännetecknas av dysreglering av insulinsignalering (dvs. insulinopati) utgör en stor hälso-, samhällelig och ekonomisk börda. Dessa insulinsignaleringsrelaterade sjukdomar är mestadels kroniska och med begränsade eller frånvarande botande behandlingar. För närvarande är erkännandet och den kliniska behandlingen av insulinkomorbiditet fortfarande dåligt etablerad; hjärnbaserad samsjuklighet försummas i allmänhet och medicinska ansträngningar ägnas endast åt hanteringen av den primära, somatiska diagnosen.

Den föreliggande studien kommer att vara en del av det Europeiska Unionens (EU)-finansierade forskningsprogrammet PRIME (for Prevention and Remediation of Insulin Multimorbidity in Europe), vars primära mål är att identifiera och specificera de molekylära mekanismerna som ligger till grund för insulin multimorbidities genom undersökning av sjukdomar som orsakar den högsta bördan och kostnaderna för patienter och samhälle, och att skissera nya riktningar för forskning och klinisk vård därav. Den primära hypotesen för PRIME-projektet är att samsjuklighet som observeras i dessa somatiska sjukdomar (DM2, metabolt syndrom, fetma, RWS) är ett resultat av dysreglerad central och perifer insulinsignalering, nedströms synaptisk dysfunktion och av inlärnings-, minnes- och funktionsnedsättningar. . Detta icke-konkurrenskraftiga EU Horizon2020-projekt kommer att studera rollen som KCNQ1, en nyckelmolekyl i insulinreglering, i insulinopatierna över olika nivåer av organismorganisation.

Studien kommer att inkludera 50 KCNQ1-muterade försökspersoner (främst RWS-patienter men också individer som bär KCNQ1-mutationen men utan fenotypisk manifestation av långt QT-syndrom, och, på grund av PRIME-projektets stora intresse för genetiska analyser, släktingar som bär samma KCNQ1 mutation) och 50 matchade friska försökspersoner. Genom att jämföra testpopulationen med friska försökspersoner är huvudsyftet med försöket att testa hypotesen om en inblandning av KCNQ1 i tvångsförmåga, impulsivitet och kognitiv stelhet.

Insulinregleringsutvärderingarna kommer att utföras genom att mäta glukos, insulin och glykerat hemoglobin (HbA1c) hos försökspersoner. Tvångsmässighet, impulsivitet och beteendestelhet kommer att bedömas med hjälp av 4 neuropsykologiska frågeformulär (OCI-R, ASBQ, UPPS-P, CHIRP) och ett objektivt test, CPT.

Dessutom kommer DNA-extraktion att utföras för att söka efter samband mellan mutationer, insulinreglering och psykologiska egenskaper vid genomförandet av en Genome-Wide Association Study (GWAS) (utredande mål).