Valutazione degli effetti della mutazione KCNQ1 sulla tolleranza all'insulina e sulle caratteristiche ossessivo-compulsive nei pazienti con sindrome di Romano-Ward del QT lungo. (PRIME)
Studio interventistico con bassi rischi e vincoli sull'effetto della mutazione KCNQ1 (sindrome di Romano-Ward) sulla tolleranza all'insulina e sulle caratteristiche ossessivo-compulsive, uno studio trasversale con controlli abbinati con un tentativo di collegamento alla scansione dell'intero genoma.
Panoramica dello studio
Stato
Descrizione dettagliata
La sindrome di Romano-Ward (RWS) è una malattia rara caratterizzata dal prolungamento dell'intervallo QT, nonché da anomalie dell'onda T e possibilmente da fibrillazione ventricolare polimorfica. La RWS è ereditata con modalità autosomica dominante. Mutazioni nella sottofamiglia Q del canale voltaggio-dipendente del potassio Membro 1 (KCNQ1), sottofamiglia H del canale voltaggio-dipendente del potassio membro 2 (KCNH2), subunità alfa 5 del canale voltaggio-dipendente del sodio (SCN5A), sottofamiglia E subunità regolatoria del canale voltaggio-dipendente del potassio 1 (KCNE1) e i geni della subunità regolatoria E della sottofamiglia del canale voltaggio del potassio 2 (KCNE2) sono noti per essere causativi e questi cinque geni insieme sono responsabili di quasi il 100% dei casi di RWS.
La disregolazione della segnalazione dell'insulina è stata implicata nella multimorbilità nel corso della vita, in particolare nel diabete di tipo 2, nella sindrome metabolica, nell'obesità e nella RWS. Numerosi studi hanno dimostrato una relazione tra RWS e iperinsulinemia. Più recentemente, la segnalazione alterata dell'insulina è stata anche implicata nei disturbi neurodegenerativi del cervello, nelle demenze e nel morbo di Alzheimer. Malattie caratterizzate da disregolazione della segnalazione dell'insulina (es. insulinopatie) rappresentano un grave onere sanitario, sociale ed economico. Queste malattie associate alla segnalazione dell'insulina sono per lo più croniche e con trattamenti curativi limitati o assenti. Al momento, il riconoscimento e la gestione clinica della comorbilità insulinica rimane scarsamente definito; la comorbidità basata sul cervello è generalmente trascurata e gli sforzi medici sono dedicati solo alla gestione della diagnosi somatica primaria.
Il presente studio farà parte del programma di ricerca PRIME (for Prevention and Remediation of Insulin Multimorbidity in Europe) finanziato dall'Unione Europea (UE), il cui obiettivo principale è identificare e specificare i meccanismi molecolari alla base delle multimorbidità insuliniche attraverso l'indagine del malattie che causano i maggiori oneri e costi per i pazienti e la società, e per delineare nuove direzioni per la ricerca e la cura clinica delle stesse. L'ipotesi principale del progetto PRIME è che la comorbilità osservata in queste malattie somatiche (DM2, sindrome metabolica, obesità, RWS) sia il risultato di una segnalazione dell'insulina centrale e periferica disregolata, a valle della disfunzione sinaptica e dei disturbi dell'apprendimento, della memoria e delle funzioni esecutive . Questo progetto UE Horizon2020 non competitivo studierà il ruolo di KCNQ1, una molecola chiave nella regolazione dell'insulina, nelle insulinopatie attraverso diversi livelli di organizzazione dell'organismo.
Lo studio includerà 50 soggetti con mutazione KCNQ1 (principalmente pazienti RWS ma anche soggetti portatori della mutazione KCNQ1 ma senza manifestazione fenotipica della sindrome del QT lungo e, a causa del forte interesse del progetto PRIME per le analisi genetiche, parenti portatori della stessa KCNQ1 mutazione) e 50 soggetti sani abbinati. Confrontando la popolazione del test con soggetti sani, l'obiettivo principale della sperimentazione è verificare l'ipotesi di un coinvolgimento di KCNQ1 nella compulsività, impulsività e rigidità cognitiva.
Le valutazioni di regolazione dell'insulina saranno eseguite misurando il glucosio, l'insulina e l'emoglobina glicata (HbA1c) nei soggetti. Compulsività, impulsività e rigidità comportamentale saranno valutate utilizzando 4 questionari neuropsicologici (OCI-R, ASBQ, UPPS-P, CHIRP) e un test obiettivo, il CPT.
Inoltre, l'estrazione del DNA sarà eseguita per cercare associazioni tra mutazioni, regolazione dell'insulina e caratteristiche psicologiche nella conduzione di uno studio di associazione su tutto il genoma (GWAS) (obiettivo esplorativo).
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Fase
- Non applicabile
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Valerie Bertaina-Anglade, PhD
- Numero di telefono: +33 (0)2 99 59 91 91
- Email: Valerie.Bertaina-Anglade@biotrial.com
Backup dei contatti dello studio
- Nome: Philippe Danjou, MD
- Numero di telefono: +33 (0)9 75 51 88 82
- Email: Philippe.Danjou@biotrial.com
Luoghi di studio
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Nantes, Francia, 44000
- Reclutamento
- L'Institut du Thorax, Nantes Hospital
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Contatto:
- Vincent Probst, MD
- Numero di telefono: +33 (0)6 15 40 84 13
- Email: vincent.probst@univ-nantes.fr
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Rennes, Francia, 35000
- Non ancora reclutamento
- Biotrial Clinical Unit
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Contatto:
- Sophie Hays, MD
- Numero di telefono: +33 (0)2 99 59 91 91
- Email: Sophie.Hays@biotrial.com
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Secondo l'opinione dello sperimentatore, il soggetto è generalmente sano sulla base delle cartelle cliniche (solo soggetti con mutazione KCNQ1), anamnesi, esame fisico, segni vitali, peso corporeo, ECG (tranne QT lungo se applicabile) e sulla base dei risultati di ematologia, chimica clinica, analisi delle urine, screening antidroga delle urine (UDS) e sierologia;
- Soggetti con una mutazione KCNQ1: genotipizzati come aventi una mutazione sul gene KCNQ1 con o senza manifestazione fenotipica della sindrome del QT lungo;
- Parenti di soggetti con mutazione KCNQ1: familiari con mutazione KCNQ1 (con o senza espressione fenotipica) di un soggetto portatore di una mutazione KCNQ1 (pazienti Romano-Ward o soggetti senza manifestazione fenotipica della sindrome del QT lungo);
- I parenti di soggetti con mutazione KCNQ1 devono vivere in una famiglia diversa da quella del soggetto con mutazione KCNQ1;
- Tutti i soggetti: UDS negativi all'analisi dipstick: oppiacei, metadone, cocaina, anfetamine (compresa l'ecstasy), barbiturici, benzodiazepine e cannabinoidi all'ammissione alla visita di valutazione;
- Tutti i soggetti: test alcolico negativo all'ingresso alla visita di valutazione.
Criteri di esclusione:
- Tutti i soggetti: che hanno assunto entro 1 anno prima della visita di valutazione o stanno attualmente assumendo uno dei seguenti farmaci: a. Antidiabetici: metformina, pioglitazone, acarbose, miglitol, sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, exenatide, liraglutide, semaglutide, repaglinide, nateglinide, insulina. b. Farmaci che interferiscono con il sistema nervoso centrale (SNC) come qualsiasi antipsicotico, antidepressivo o uso regolare di farmaci ansiolitici > una volta alla settimana, o qualsiasi farmaco per il disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD) (ad es. metilfenidato);
- Soggetti sani e parenti di soggetti con una mutazione KCNQ1 non affetti fenotipicamente: uno qualsiasi dei seguenti su un ECG de novo: a. Frequenza cardiaca (FC) < 40 bpm o > 100 bpm; b. Intervallo PR
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Scienza basilare
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Soggetti mutati in KCNQ1
Questo braccio include:
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Il contenuto della valutazione sarà uguale per tutti i soggetti e consisterà in una valutazione cognitiva (attenzione, impulsività) e una valutazione clinica (comportamento impulsivo, tratti autistici, comportamento ossessivo-compulsivo).
Verrà eseguito uno studio di associazione genome-wide (GWAS) per tutti i soggetti per cercare associazioni tra mutazioni KCNQ1, regolazione dell'insulina e caratteristiche psicologiche.
La glicemia e l'insulinemia a digiuno, l'emoglobina glicata (HbA1c) e la glicemia a seguito di un test orale di glucosio saranno misurate in tutti i soggetti dello studio.
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Comparatore fittizio: Soggetti sani
I soggetti sani saranno abbinati ai soggetti KCNQ1.
I fattori di corrispondenza saranno età per decade (18-28 anni, > 28-38 anni, > 38-48 anni), sesso e indice di massa corporea (BMI: ≤ 24,9 kg/m2; 25-29,9
kg/m2; > 30 kg/m2).
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Il contenuto della valutazione sarà uguale per tutti i soggetti e consisterà in una valutazione cognitiva (attenzione, impulsività) e una valutazione clinica (comportamento impulsivo, tratti autistici, comportamento ossessivo-compulsivo).
Verrà eseguito uno studio di associazione genome-wide (GWAS) per tutti i soggetti per cercare associazioni tra mutazioni KCNQ1, regolazione dell'insulina e caratteristiche psicologiche.
La glicemia e l'insulinemia a digiuno, l'emoglobina glicata (HbA1c) e la glicemia a seguito di un test orale di glucosio saranno misurate in tutti i soggetti dello studio.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Outcome correlato alla glicoregolazione: glicemia a digiuno
Lasso di tempo: 15 minuti
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Concentrazione di glucosio plasmatico
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15 minuti
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Esito correlato alla glicoregolazione: livelli di insulina a digiuno
Lasso di tempo: 15 minuti
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Concentrazione plasmatica di insulina
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15 minuti
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Esito correlato alla glicoregolazione: emoglobina glicata (HbA1c)
Lasso di tempo: 15 minuti
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Concentrazione di HbA1c nel sangue
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15 minuti
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Esito correlato alla glicoregolazione: glicemia 2 ore dopo un test di glucosio orale
Lasso di tempo: 2 ore
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Concentrazione di glucosio plasmatico
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2 ore
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Punteggio totale e sottoscala del questionario Obsessive Compulsive Inventory-Revised (OCI-R).
Lasso di tempo: 30 minuti
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Sottoscale di OCI-R: lavare, ossessionare, accumulare, ordinare, controllare, neutralizzare
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30 minuti
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Punteggio totale e sottoscala del questionario sul comportamento sociale degli adulti (ASBQ).
Lasso di tempo: 30 minuti
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Sottoscale di ASBQ: contatti ridotti, empatia ridotta, insight interpersonale ridotto, violazioni delle convenzioni sociali, insistenza sull'identità, stimolazione sensoriale e stereotipie motorie.
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30 minuti
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Urgenza, premeditazione, perseveranza, ricerca di sensazioni e punteggi delle sottoscale della scala dell'urgenza positiva (UPPS-P)
Lasso di tempo: 30 minuti
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Sottoscale di UPPS-P: urgenza negativa, mancanza di premeditazione, mancanza di perseveranza, ricerca di sensazioni, urgenza positiva
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30 minuti
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Punteggio totale del questionario sul perfezionismo retrospettivo dell'infanzia (CHIRP).
Lasso di tempo: 30 minuti
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Punteggio totale
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30 minuti
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Attività di prestazione continua (CPT)
Lasso di tempo: 1 ora
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Variabili del CPT: errori di omissione, errori di commissione/falsi allarmi, hit, hit rate, tempo di reazione agli hit, differenza tra hit rate e false alarm rate (d').
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1 ora
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Analisi genomiche (GWAS)
Lasso di tempo: 15 minuti
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Stato di metilazione del DNA nel locus KCNQ1 e punteggi di rischio poligenico (PRS)
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15 minuti
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Probst Vincent, MD, Nantes University Hospital
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Torekov SS, Iepsen E, Christiansen M, Linneberg A, Pedersen O, Holst JJ, Kanters JK, Hansen T. KCNQ1 long QT syndrome patients have hyperinsulinemia and symptomatic hypoglycemia. Diabetes. 2014 Apr;63(4):1315-25. doi: 10.2337/db13-1454. Epub 2013 Dec 18.
- van de Vondervoort I, Poelmans G, Aschrafi A, Pauls DL, Buitelaar JK, Glennon JC, Franke B. An integrated molecular landscape implicates the regulation of dendritic spine formation through insulin-related signalling in obsessive-compulsive disorder. J Psychiatry Neurosci. 2016 Jun;41(4):280-5. doi: 10.1503/jpn.140327.
- van de Vondervoort IIGM, Amiri H, Bruchhage MMK, Oomen CA, Rustogi N, Cooper JD, van Asten JJA, Heerschap A, Bahn S, Williams SCR, Buitelaar JK, Poelmans G, Glennon JC. Converging evidence points towards a role of insulin signaling in regulating compulsive behavior. Transl Psychiatry. 2019 Sep 12;9(1):225. doi: 10.1038/s41398-019-0559-6.
- Southgate L, Tchanturia K, Collier D, Treasure J. The development of the childhood retrospective perfectionism questionnaire (CHIRP) in an eating disorder sample. Eur Eat Disord Rev. 2008 Nov;16(6):451-62. doi: 10.1002/erv.870.
- Foa EB, Huppert JD, Leiberg S, Langner R, Kichic R, Hajcak G, Salkovskis PM. The Obsessive-Compulsive Inventory: development and validation of a short version. Psychol Assess. 2002 Dec;14(4):485-96.
- Lynam, D.R., Smith, G.T., Whiteside, S.P., Cyders, M.A. (2006). The UPPS-P: Assessing five personality pathways to impulsive behavior (Technical Report). West Lafayette: Purdue University.
- Zermatten, A., Van der Linden, M., Jermann, F., Ceschi, G. Validation of a French version of the Obsessive-Compulsive Inventory-Revised in a non-clinical sample. (2006). Revue Européenne de Psychologie Appliquée. 56:151-155
- Van der Linden, M., d'Acremont, M., Zermatten, A., Jermann, F., Laroi, F., Willems, S., Juillerat, A., Bechara, A. (2006). A French Adaptation of the UPPS Impulsive Behavior Scale: Confirmatory factor analysis in a sample of undergraduate students. Eur J Psychol Assess. 22:38-42.
- Fatima SS, Chaudhry B, Khan TA, Farooq S. KCNQ1 rs2237895 polymorphism is associated with Gestational Diabetes in Pakistani Women. Pak J Med Sci. 2016 Nov-Dec;32(6):1380-1385. doi: 10.12669/pjms.326.11052.
Collegamenti utili
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Anticipato)
Completamento dello studio (Anticipato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Processi patologici
- Malattie cardiache
- Malattia cardiovascolare
- Patologia
- Anomalie congenite
- Aritmie, cardiache
- Malattia del sistema di conduzione cardiaca
- Difetti cardiaci, congeniti
- Anomalie cardiovascolari
- Comportamento impulsivo
- Sindrome
- Comportamento compulsivo
- Sindrome del QT lungo
- Sindrome di Romano Ward
Altri numeri di identificazione dello studio
- 2020-A02099-30
- 847879 (Altro numero di sovvenzione/finanziamento: European Union (Horizon 2020 program))
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Descrizione del piano IPD
Periodo di condivisione IPD
Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD
- Protocollo di studio
- Piano di analisi statistica (SAP)
- Modulo di consenso informato (ICF)
- Relazione sullo studio clinico (CSR)
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