Evaluatie van de effecten van KCNQ1-mutatie op insulinetolerantie en obsessief-compulsieve kenmerken bij patiënten met het Long QT Romano-Ward-syndroom. (PRIME)

Syndroom van Romano-Ward (RWS) is een zeldzame aandoening die wordt gekenmerkt door verlenging van het QT-interval, evenals T-golfafwijkingen en mogelijk polymorf ventrikelfibrilleren. RWS wordt autosomaal dominant overgeërfd. Mutaties in de kalium spanningsafhankelijke kanaal onderfamilie Q Lid 1 (KCNQ1), kalium spanningsafhankelijke kanaal subfamilie H lid 2 (KCNH2), natrium spanningsafhankelijke kanaal alfa-subeenheid 5 (SCN5A), kalium spanningsafhankelijke kanaal subfamilie E regulerende subeenheid 1 (KCNE1), en kalium voltage-gated channel subfamilie E regulerende subeenheid 2 (KCNE2) genen zijn bekend als oorzakelijk, en deze vijf genen zijn samen verantwoordelijk voor vrijwel 100% van de gevallen van RWS.

Ontregeling van insulinesignalering is gedurende de hele levensduur betrokken bij multimorbiditeit, met name bij diabetes type 2, metabool syndroom, obesitas en RWS. Talrijke onderzoeken hebben een verband aangetoond tussen RWS en hyperinsulinemie. Meer recentelijk is veranderde insulinesignalering ook betrokken bij neurodegeneratieve hersenaandoeningen, dementie en de ziekte van Alzheimer. Ziekten die worden gekenmerkt door ontregeling van insulinesignalering (d.w.z. insulinepathieën) vormen een grote gezondheids-, maatschappelijke en economische last. Deze met insulinesignalering geassocieerde ziekten zijn meestal chronisch en met beperkte of afwezige curatieve behandelingen. Op dit moment is de herkenning en klinische behandeling van insuline-comorbiditeit nog slecht ingeburgerd; op de hersenen gebaseerde comorbiditeit wordt over het algemeen verwaarloosd en medische inspanningen worden alleen besteed aan het beheer van de primaire, somatische diagnose.

De huidige studie zal deel uitmaken van het door de Europese Unie (EU) gefinancierde PRIME-onderzoeksprogramma (voor Preventie en Remediëring van Insuline Multimorbiditeit in Europa), met als primair doel het identificeren en specificeren van de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan de multimorbiditeit van insuline door onderzoek van de ziekten die de meeste lasten en kosten veroorzaken voor patiënten en de samenleving, en om nieuwe richtingen uit te stippelen voor onderzoek en klinische zorg daarvoor. De primaire hypothese van het PRIME-project is dat comorbiditeit waargenomen bij deze somatische ziekten (DM2, metabool syndroom, obesitas, RWS) het resultaat is van ontregelde centrale en perifere insulinesignalering, stroomafwaarts van synaptische disfunctie en van leer-, geheugen- en executieve functiestoornissen. . Dit niet-competitieve EU Horizon2020-project zal de rol bestuderen van KCNQ1, een sleutelmolecuul in insulineregulatie, in de insulinopathieën op verschillende organisatieniveaus van organismen.

De studie zal 50 KCNQ1-gemuteerde proefpersonen omvatten (voornamelijk RWS-patiënten maar ook proefpersonen die de KCNQ1-mutatie dragen maar zonder fenotypische manifestatie van het lange-QT-syndroom, en, vanwege de sterke interesse van het PRIME-project in genetische analyses, familieleden die dezelfde KCNQ1 dragen. mutatie) en 50 gematchte gezonde proefpersonen. Door de testpopulatie te vergelijken met gezonde proefpersonen, is het hoofddoel van de proef het testen van de hypothese van een betrokkenheid van KCNQ1 bij compulsiviteit, impulsiviteit en cognitieve rigiditeit.

De evaluaties van de insulineregulatie zullen worden uitgevoerd door het meten van glucose, insuline en geglyceerd hemoglobine (HbA1c) bij proefpersonen. Compulsiviteit, impulsiviteit en gedragsrigiditeit worden beoordeeld met behulp van 4 neuropsychologische vragenlijsten (OCI-R, ASBQ, UPPS-P, CHIRP) en één objectieve test, de CPT.

Bovendien zal DNA-extractie worden uitgevoerd om te zoeken naar associaties tussen mutaties, insulineregulatie en psychologische kenmerken bij het uitvoeren van een Genome-Wide Association Study (GWAS) (verkennend doel).