Évaluation des effets de la mutation KCNQ1 sur la tolérance à l'insuline et les caractéristiques obsessionnelles compulsives chez les patients atteints du syndrome de Romano-Ward à QT long. (PRIME)

Le syndrome de Romano-Ward (RWS) est une maladie rare caractérisée par un allongement de l'intervalle QT, ainsi que des anomalies de l'onde T et éventuellement une fibrillation ventriculaire polymorphe. RWS est hérité d'une manière autosomique dominante. Mutations dans le membre 1 de la sous-famille Q des canaux voltage-dépendants du potassium (KCNQ1), le membre 2 de la sous-famille H des canaux voltage-dépendants du potassium (KCNH2), la sous-unité alpha 5 du canal voltage-dépendant du sodium (SCN5A), la sous-unité régulatrice E de la sous-famille des canaux voltage-dépendants du potassium 1 (KCNE1) et les gènes de la sous-unité régulatrice 2 de la sous-famille E du canal voltage-dépendant du potassium (KCNE2) sont connus pour être responsables, et ces cinq gènes ensemble sont responsables de pratiquement 100% des cas de RWS.

La dérégulation de la signalisation de l'insuline a été impliquée dans la multimorbidité tout au long de la vie, en particulier dans le diabète de type 2, le syndrome métabolique, l'obésité et le RWS. De nombreuses études ont montré une relation entre le RWS et l'hyperinsulinémie. Plus récemment, la signalisation altérée de l'insuline a également été impliquée dans les troubles cérébraux neurodégénératifs, les démences et la maladie d'Alzheimer. Maladies caractérisées par un dérèglement de la signalisation de l'insuline (c'est-à-dire insulinopathies) représentent un fardeau sanitaire, sociétal et économique majeur. Ces maladies associées à la signalisation de l'insuline sont pour la plupart chroniques et avec des traitements curatifs limités ou absents. A l'heure actuelle, la reconnaissance et la prise en charge clinique des comorbidités insuliniques restent mal établies ; la comorbidité cérébrale est généralement négligée et les efforts médicaux ne sont consacrés qu'à la prise en charge du diagnostic somatique primaire.

La présente étude fera partie du programme de recherche PRIME (pour la prévention et la remédiation de la multimorbidité liée à l'insuline en Europe) financé par l'Union européenne (UE), dont l'objectif principal est d'identifier et de préciser les mécanismes moléculaires sous-jacents aux multimorbidités liées à l'insuline en étudiant les les maladies qui causent le fardeau et les coûts les plus élevés pour les patients et la société, et de définir de nouvelles orientations pour la recherche et les soins cliniques correspondants. L'hypothèse principale du projet PRIME est que la comorbidité observée dans ces maladies somatiques (DM2, syndrome métabolique, obésité, RWS) résulte d'une signalisation insulinique centrale et périphérique dérégulée, en aval d'un dysfonctionnement synaptique et de troubles de l'apprentissage, de la mémoire et des fonctions exécutives. . Ce projet non compétitif de l'UE Horizon2020 étudiera le rôle de KCNQ1, une molécule clé dans la régulation de l'insuline, dans les insulinopathies à différents niveaux d'organisation de l'organisme.

L'étude inclura 50 sujets mutés par KCNQ1 (principalement des patients RWS mais aussi des sujets porteurs de la mutation KCNQ1 mais sans manifestation phénotypique du syndrome du QT long, et, du fait du fort intérêt du projet PRIME pour les analyses génétiques, des proches parents porteurs du même KCNQ1 mutation) et 50 sujets sains appariés. En comparant la population test à des sujets sains, l'objectif principal de l'essai est de tester l'hypothèse d'une implication de KCNQ1 dans la compulsivité, l'impulsivité et la rigidité cognitive.

Les évaluations de la régulation de l'insuline seront réalisées en mesurant le glucose, l'insuline et l'hémoglobine glyquée (HbA1c) chez les sujets. La compulsivité, l'impulsivité et la rigidité comportementale seront évaluées à l'aide de 4 questionnaires neuropsychologiques (OCI-R, ASBQ, UPPS-P, CHIRP) et d'un test objectif, le CPT.

De plus, une extraction d'ADN sera effectuée afin de rechercher des associations entre les mutations, la régulation de l'insuline et les caractéristiques psychologiques dans le cadre d'une étude d'association à l'échelle du génome (GWAS) (objectif exploratoire).