Avaliação dos efeitos da mutação KCNQ1 na tolerância à insulina e características obsessivo-compulsivas em pacientes com síndrome de QT longo de Romano-Ward. (PRIME)

A síndrome de Romano-Ward (RWS) é uma doença rara caracterizada por prolongamento do intervalo QT, bem como anormalidades da onda T e possivelmente fibrilação ventricular polimórfica. RWS é herdado de forma autossômica dominante. Mutações na subfamília Q do canal dependente da voltagem de potássio Membro 1 (KCNQ1), subfamília H do canal dependente da voltagem do potássio membro 2 (KCNH2), subunidade alfa 5 do canal dependente da voltagem de sódio (SCN5A), subunidade E reguladora do canal dependente da voltagem do potássio 1 (KCNE1) e os genes regulatórios da subfamília E do canal dependente de voltagem de potássio 2 (KCNE2) são conhecidos como causadores, e esses cinco genes juntos são responsáveis ​​por praticamente 100% dos casos de RWS.

A desregulação da sinalização da insulina tem sido implicada na multimorbidade ao longo da vida, em particular no diabetes tipo 2, síndrome metabólica, obesidade e RWS. Numerosos estudos mostraram uma relação entre RWS e hiperinsulinemia. Mais recentemente, a sinalização alterada da insulina também foi implicada em distúrbios cerebrais neurodegenerativos, demências e doença de Alzheimer. Doenças caracterizadas por desregulação da sinalização da insulina (i.e. insulinopatias) apresentam uma grande carga de saúde, social e econômica. Essas doenças associadas à sinalização da insulina são em sua maioria crônicas e com tratamentos curativos limitados ou ausentes. Atualmente, o reconhecimento e o manejo clínico da comorbidade insulínica permanecem pouco estabelecidos; a comorbidade baseada no cérebro é geralmente negligenciada, e os esforços médicos são dedicados apenas ao manejo do diagnóstico somático primário.

O presente estudo fará parte do programa de pesquisa PRIME (para Prevenção e Remediação da Multimorbidade da Insulina na Europa) financiado pela União Européia (UE), cujo objetivo principal é identificar e especificar os mecanismos moleculares subjacentes às multimorbidades da insulina por meio da investigação da doenças que causam a maior carga e custos para os pacientes e para a sociedade, e delinear novos rumos para a pesquisa e cuidados clínicos das mesmas. A principal hipótese do projeto PRIME é que a comorbidade observada nessas doenças somáticas (DM2, síndrome metabólica, obesidade, RWS) é resultado de uma sinalização de insulina central e periférica desregulada, a jusante de disfunção sináptica e de prejuízos de aprendizagem, memória e funções executivas . Este projeto não competitivo EU Horizon2020 estudará o papel do KCNQ1, uma molécula chave na regulação da insulina, nas insulinopatias em diferentes níveis de organização do organismo.

O estudo incluirá 50 indivíduos com mutação no KCNQ1 (principalmente pacientes RWS, mas também indivíduos portadores da mutação KCNQ1, mas sem manifestação fenotípica da síndrome do QT longo e, devido ao grande interesse do projeto PRIME em análises genéticas, parentes da família portadores do mesmo KCNQ1 mutação) e 50 indivíduos saudáveis ​​pareados. Ao comparar a população de teste com indivíduos saudáveis, o principal objetivo do estudo é testar a hipótese de envolvimento do KCNQ1 na compulsividade, impulsividade e rigidez cognitiva.

As avaliações da regulação da insulina serão realizadas por meio da dosagem de glicose, insulina e hemoglobina glicada (HbA1c) nos sujeitos. Compulsividade, impulsividade e rigidez comportamental serão avaliadas por meio de 4 questionários neuropsicológicos (OCI-R, ASBQ, UPPS-P, CHIRP) e um teste objetivo, o CPT.

Além disso, a extração de DNA será realizada a fim de procurar associações entre mutações, regulação da insulina e características psicológicas na condução de um Genome-Wide Association Study (GWAS) (objetivo exploratório).