Evaluering af virkningerne af KCNQ1-mutation på insulintolerance og obsessiv-kompulsive træk hos patienter med lang QT Romano-afdelingssyndrom. (PRIME)

Romano-Ward Syndrom (RWS) er en sjælden lidelse karakteriseret ved forlængelse af QT-intervallet, samt T-bølge abnormiteter og muligvis polymorf ventrikulær fibrillering. RWS nedarves på en autosomal dominant måde. Mutationer i kaliumspændingsstyret kanalunderfamilie Q medlem 1 (KCNQ1), kaliumspændingsstyret kanalunderfamilie H medlem 2 (KCNH2), natriumspændingsstyret kanal alfaunderenhed 5 (SCN5A), kaliumspændingsstyret kanalunderfamilie E regulatorisk underenhed 1 (KCNE1) og kalium spændingsstyret kanal underfamilie E regulatoriske underenhed 2 (KCNE2) gener er kendt for at være forårsagende, og disse fem gener er tilsammen ansvarlige for næsten 100% af tilfældene af RWS.

Dysregulering af insulinsignalering har været impliceret i multimorbiditet gennem hele levetiden, især ved type 2-diabetes, metabolisk syndrom, fedme og RWS. Talrige undersøgelser har vist en sammenhæng mellem RWS og hyperinsulinemi. For nylig er ændret insulinsignalering også blevet impliceret i neurodegenerative hjernesygdomme, demens og Alzheimers sygdom. Sygdomme karakteriseret ved dysregulering af insulinsignalering (dvs. insulinopatier) udgør en stor sundhedsmæssig, samfundsmæssig og økonomisk byrde. Disse insulinsignal-associerede sygdomme er for det meste kroniske og med begrænsede eller fraværende helbredende behandlinger. På nuværende tidspunkt er anerkendelsen og den kliniske håndtering af insulinkomorbiditet stadig dårligt etableret; hjernebaseret komorbiditet er generelt negligeret, og medicinsk indsats er kun afsat til håndtering af den primære, somatiske diagnose.

Denne undersøgelse vil være en del af det EU-finansierede PRIME (for forebyggelse og afhjælpning af insulin multimorbiditet i Europa) forskningsprogram, hvis primære mål er at identificere og specificere de molekylære mekanismer, der ligger til grund for insulin multimorbiditeterne gennem undersøgelse af sygdomme, der forårsager den største byrde og omkostninger for patienter og samfund, og at skitsere nye retninger for forskning og klinisk behandling heraf. Den primære hypotese for PRIME-projektet er, at komorbiditet observeret i disse somatiske sygdomme (DM2, metabolisk syndrom, fedme, RWS) er et resultat af dysreguleret central og perifer insulinsignalering, nedstrøms for synaptisk dysfunktion og af indlærings-, hukommelses- og eksekutive funktioner. . Dette ikke-konkurrencedygtige EU Horizon2020-projekt vil studere rollen som KCNQ1, et nøglemolekyle i insulinregulering, i insulinopatierne på tværs af forskellige niveauer af organismers organisation.

Undersøgelsen vil omfatte 50 KCNQ1-muterede forsøgspersoner (hovedsageligt RWS-patienter, men også forsøgspersoner, der bærer KCNQ1-mutationen, men uden fænotypisk manifestation af langt QT-syndrom, og på grund af PRIME-projektets store interesse for genetiske analyser, familieslægtninge, der bærer den samme KCNQ1 mutation) og 50 matchede raske forsøgspersoner. Ved at sammenligne testpopulationen med raske forsøgspersoner er hovedformålet med forsøget at teste hypotesen om en involvering af KCNQ1 i kompulsivitet, impulsivitet og kognitiv rigiditet.

Insulinreguleringsevalueringerne vil blive udført ved at måle glukose, insulin og glykeret hæmoglobin (HbA1c) hos forsøgspersoner. Kompulsivitet, impulsivitet og adfærdsrigiditet vil blive vurderet ved hjælp af 4 neuropsykologiske spørgeskemaer (OCI-R, ASBQ, UPPS-P, CHIRP) og en objektiv test, CPT.

Desuden vil der blive udført DNA-ekstraktion for at søge efter sammenhænge mellem mutationer, insulinregulering og psykologiske træk ved udførelse af et Genome-Wide Association Study (GWAS) (eksplorativt mål).