Bewertung der Auswirkungen der KCNQ1-Mutation auf die Insulintoleranz und zwanghafte Merkmale bei Patienten mit Romano-Ward-Syndrom mit langer QT. (PRIME)
Interventionsstudie mit geringen Risiken und Einschränkungen zur Wirkung der KCNQ1-Mutation (Romano-Ward-Syndrom) auf Insulintoleranz und zwanghafte Merkmale, eine Querschnittsstudie mit übereinstimmenden Kontrollen mit einem Versuch der Verknüpfung mit dem Scannen des gesamten Genoms.
Studienübersicht
Status
Detaillierte Beschreibung
Das Romano-Ward-Syndrom (RWS) ist eine seltene Erkrankung, die durch eine Verlängerung des QT-Intervalls sowie T-Wellen-Anomalien und möglicherweise polymorphes Kammerflimmern gekennzeichnet ist. RWS wird autosomal-dominant vererbt. Mutationen in der spannungsgesteuerten Kaliumkanal-Unterfamilie Q, Mitglied 1 (KCNQ1), der spannungsgesteuerten Kaliumkanal-Unterfamilie H, Mitglied 2 (KCNH2), der spannungsgesteuerten Natriumkanal-Alpha-Untereinheit 5 (SCN5A), der regulatorischen Untereinheit der spannungsgesteuerten Kaliumkanal-Unterfamilie E 1 (KCNE1) und Kalium-Voltage-Gated-Channel-Subfamilie E regulatorische Untereinheit 2 (KCNE2)-Gene sind bekanntermaßen ursächlich, und diese fünf Gene zusammen sind für praktisch 100 % der Fälle von RWS verantwortlich.
Eine Dysregulation der Insulinsignalisierung wurde mit lebenslanger Multimorbidität in Verbindung gebracht, insbesondere mit Typ-2-Diabetes, metabolischem Syndrom, Fettleibigkeit und RWS. Zahlreiche Studien haben einen Zusammenhang zwischen RWS und Hyperinsulinämie gezeigt. In jüngerer Zeit wurde eine veränderte Insulinsignalisierung auch mit neurodegenerativen Hirnerkrankungen, Demenz und der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht. Krankheiten, die durch eine Dysregulation der Insulinsignalisierung gekennzeichnet sind (d. h. Insulinopathien) stellen eine große gesundheitliche, gesellschaftliche und wirtschaftliche Belastung dar. Diese mit Insulinsignalen in Zusammenhang stehenden Krankheiten sind meist chronisch und mit begrenzten oder fehlenden kurativen Behandlungen. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt sind die Erkennung und das klinische Management von Insulin-Komorbidität noch unzureichend etabliert; Die hirnbasierte Komorbidität wird im Allgemeinen vernachlässigt, und medizinische Bemühungen konzentrieren sich nur auf das Management der primären, somatischen Diagnose.
Die vorliegende Studie wird Teil des von der Europäischen Union (EU) finanzierten Forschungsprogramms PRIME (for Prevention and Remediation of Insulin Multimorbidity in Europe) sein, dessen Hauptziel darin besteht, die molekularen Mechanismen zu identifizieren und zu spezifizieren, die den Insulin-Multimorbiditäten zugrunde liegen Krankheiten, die Patienten und Gesellschaft am meisten belasten und kosten, und um neue Richtungen für deren Forschung und klinische Versorgung aufzuzeigen. Die primäre Hypothese des PRIME-Projekts ist, dass die bei diesen somatischen Erkrankungen (DM2, metabolisches Syndrom, Adipositas, RWS) beobachtete Komorbidität das Ergebnis einer dysregulierten zentralen und peripheren Insulinsignalisierung ist, die synaptischer Dysfunktion nachgeschaltet ist und Lern-, Gedächtnis- und Exekutivfunktionen beeinträchtigt . Dieses nicht-kompetitive EU-Horizon2020-Projekt wird die Rolle von KCNQ1, einem Schlüsselmolekül in der Insulinregulierung, bei Insulinopathien auf verschiedenen Ebenen der Organismusorganisation untersuchen.
Die Studie wird 50 KCNQ1-mutierte Probanden umfassen (hauptsächlich RWS-Patienten, aber auch Probanden, die die KCNQ1-Mutation, aber keine phänotypische Manifestation des Long-QT-Syndroms tragen, und aufgrund des starken Interesses des PRIME-Projekts an genetischen Analysen Familienmitglieder, die das gleiche KCNQ1 tragen Mutation) und 50 passende gesunde Probanden. Durch den Vergleich der Testpopulation mit gesunden Probanden besteht das Hauptziel der Studie darin, die Hypothese einer Beteiligung von KCNQ1 an Zwanghaftigkeit, Impulsivität und kognitiver Rigidität zu testen.
Die Insulinregulationsbewertungen werden durch Messen von Glukose, Insulin und glykiertem Hämoglobin (HbA1c) bei Probanden durchgeführt. Zwanghaftigkeit, Impulsivität und Verhaltensstarrheit werden mit 4 neuropsychologischen Fragebögen (OCI-R, ASBQ, UPPS-P, CHIRP) und einem objektiven Test, dem CPT, bewertet.
Darüber hinaus wird eine DNA-Extraktion durchgeführt, um im Rahmen einer Genome-Wide Association Study (GWAS) (Explorationsziel) nach Zusammenhängen zwischen Mutationen, Insulinregulation und psychologischen Merkmalen zu suchen.
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Valerie Bertaina-Anglade, PhD
- Telefonnummer: +33 (0)2 99 59 91 91
- E-Mail: Valerie.Bertaina-Anglade@biotrial.com
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Philippe Danjou, MD
- Telefonnummer: +33 (0)9 75 51 88 82
- E-Mail: Philippe.Danjou@biotrial.com
Studienorte
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Nantes, Frankreich, 44000
- Rekrutierung
- L'Institut du Thorax, Nantes Hospital
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Kontakt:
- Vincent Probst, MD
- Telefonnummer: +33 (0)6 15 40 84 13
- E-Mail: vincent.probst@univ-nantes.fr
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Rennes, Frankreich, 35000
- Noch keine Rekrutierung
- Biotrial Clinical Unit
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Kontakt:
- Sophie Hays, MD
- Telefonnummer: +33 (0)2 99 59 91 91
- E-Mail: Sophie.Hays@biotrial.com
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Nach Ansicht des Prüfarztes ist der Proband im Allgemeinen gesund, basierend auf seinen Krankenakten (nur Probanden mit KCNQ1-Mutation), Anamnese, körperlicher Untersuchung, Vitalzeichen, Körpergewicht, EKG (außer ggf. langer QT) und basierend auf den Ergebnissen von Hämatologie, Klinische Chemie, Urinanalyse, Urin-Drogenscreening (UDS) und Serologie;
- Patienten mit einer KCNQ1-Mutation: Genotypisiert als Träger einer Mutation auf dem KCNQ1-Gen mit oder ohne phänotypische Manifestation des Long-QT-Syndroms;
- Verwandte von Patienten mit einer KCNQ1-Mutation: KCNQ1-mutierte Familienangehörige (mit oder ohne phänotypische Ausprägung) eines Patienten, der eine KCNQ1-Mutation trägt (Romano-Ward-Patienten oder Patienten ohne phänotypische Manifestation eines Long-QT-Syndroms);
- Verwandte von Probanden mit einer KCNQ1-Mutation müssen in einem anderen Haushalt leben als der Proband mit der KCNQ1-Mutation;
- Alle Probanden: negativer UDS durch Dipstick-Analyse: Opiate, Methadon, Kokain, Amphetamine (einschließlich Ecstasy), Barbiturate, Benzodiazepine und Cannabinoide bei Aufnahme zum Untersuchungsbesuch;
- Alle Probanden: negativer Alkohol-Atemtest bei Aufnahme zum Untersuchungsbesuch.
Ausschlusskriterien:
- Alle Probanden: haben innerhalb von 1 Jahr vor dem Untersuchungstermin eines der folgenden Medikamente eingenommen oder nehmen derzeit Folgendes ein: a. Antidiabetika: Metformin, Pioglitazon, Acarbose, Miglitol, Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin, Exenatid, Liraglutid, Semaglutid, Repaglinid, Nateglinid, Insulin. b. Medikamente, die das zentrale Nervensystem (ZNS) beeinträchtigen, wie z. Methylphenidat);
- Gesunde Probanden und Verwandte von Probanden mit einer KCNQ1-Mutation, die phänotypisch nicht betroffen sind: eines der folgenden in einem De-novo-EKG: a. Herzfrequenz (HF) < 40 bpm oder > 100 bpm; b. PR-Intervall
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: KCNQ1-mutierte Probanden
Dieser Arm beinhaltet:
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Der Inhalt der Bewertung ist für alle Fächer gleich und besteht aus einer kognitiven Bewertung (Aufmerksamkeit, Impulsivität) und einer klinischen Bewertung (impulsives Verhalten, autistische Merkmale, zwanghaftes Verhalten).
Eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) wird für alle Probanden durchgeführt, um nach Assoziationen zwischen KCNQ1-Mutationen, Insulinregulation und psychologischen Merkmalen zu suchen.
Glykämie und Insulinämie im nüchternen Zustand, glykiertes Hämoglobin (HbA1c) und Glykämie nach einem oralen Glukosebelastungstest werden bei allen Studienteilnehmern gemessen.
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Schein-Komparator: Gesunde Themen
Gesunde Probanden werden KCNQ1-Probanden zugeordnet.
Die Matching-Faktoren sind Alter pro Dekade (18-28 Jahre, > 28-38 Jahre, > 38-48 Jahre), Geschlecht und Body-Mass-Index (BMI: ≤ 24,9 kg/m2; 25-29,9
kg/m2; > 30kg/m2).
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Der Inhalt der Bewertung ist für alle Fächer gleich und besteht aus einer kognitiven Bewertung (Aufmerksamkeit, Impulsivität) und einer klinischen Bewertung (impulsives Verhalten, autistische Merkmale, zwanghaftes Verhalten).
Eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) wird für alle Probanden durchgeführt, um nach Assoziationen zwischen KCNQ1-Mutationen, Insulinregulation und psychologischen Merkmalen zu suchen.
Glykämie und Insulinämie im nüchternen Zustand, glykiertes Hämoglobin (HbA1c) und Glykämie nach einem oralen Glukosebelastungstest werden bei allen Studienteilnehmern gemessen.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Ergebnis im Zusammenhang mit der Glukoregulation: Glykämie im nüchternen Zustand
Zeitfenster: 15 Minuten
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Plasmaglukosekonzentration
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15 Minuten
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Ergebnis im Zusammenhang mit der Glukoregulation: Insulinspiegel im nüchternen Zustand
Zeitfenster: 15 Minuten
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Insulinkonzentration im Plasma
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15 Minuten
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Ergebnis im Zusammenhang mit der Glukoregulation: glykiertes Hämoglobin (HbA1c)
Zeitfenster: 15 Minuten
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HbA1c-Konzentration im Blut
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15 Minuten
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Ergebnis im Zusammenhang mit der Glukoregulation: Glykämie 2 Stunden nach einer oralen Glukosebelastung
Zeitfenster: 2 Stunden
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Plasmaglukosekonzentration
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2 Stunden
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Obsessive Compulsive Inventory-Revised (OCI-R)-Fragebogen Gesamtpunktzahl und Subskalenwerte
Zeitfenster: 30 Minuten
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Subskalen von OCI-R: Waschen, Besessenheit, Horten, Bestellen, Kontrollieren, Neutralisieren
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30 Minuten
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Adult Social Behaviour Questionnaire (ASBQ) Gesamtpunktzahl und Subskalenpunktzahl
Zeitfenster: 30 Minuten
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Subskalen von ASBQ: reduzierte Kontakte, reduzierte Empathie, reduzierte zwischenmenschliche Einsicht, Verletzung sozialer Konventionen, Beharren auf Gleichheit, sensorische Stimulation und motorische Stereotypien.
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30 Minuten
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Subskalenwerte für Dringlichkeit, Vorsatz, Beharrlichkeit, Sensationssuche und positive Dringlichkeitsskala (UPPS-P).
Zeitfenster: 30 Minuten
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Subskalen von UPPS-P: negative Dringlichkeit, Mangel an Vorsatz, Mangel an Ausdauer, Sensationslust, positive Dringlichkeit
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30 Minuten
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Gesamtpunktzahl des Childhood Retrospective Perfectionism Questionnaire (CHIRP).
Zeitfenster: 30 Minuten
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Gesamtpunktzahl
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30 Minuten
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Kontinuierliche Leistungsaufgabe (CPT)
Zeitfenster: 1 Stunde
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Variablen des CPT: Auslassungsfehler, Kommissionsfehler/Fehlalarme, Treffer, Trefferquote, Trefferreaktionszeit, Differenz zwischen Trefferquote und Fehlalarmquote (d').
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1 Stunde
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Genomische Analysen (GWAS)
Zeitfenster: 15 Minuten
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DNA-Methylierungsstatus am KCNQ1-Locus und Polygenic Risk Scores (PRS)
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15 Minuten
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Probst Vincent, MD, Nantes University Hospital
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Torekov SS, Iepsen E, Christiansen M, Linneberg A, Pedersen O, Holst JJ, Kanters JK, Hansen T. KCNQ1 long QT syndrome patients have hyperinsulinemia and symptomatic hypoglycemia. Diabetes. 2014 Apr;63(4):1315-25. doi: 10.2337/db13-1454. Epub 2013 Dec 18.
- van de Vondervoort I, Poelmans G, Aschrafi A, Pauls DL, Buitelaar JK, Glennon JC, Franke B. An integrated molecular landscape implicates the regulation of dendritic spine formation through insulin-related signalling in obsessive-compulsive disorder. J Psychiatry Neurosci. 2016 Jun;41(4):280-5. doi: 10.1503/jpn.140327.
- van de Vondervoort IIGM, Amiri H, Bruchhage MMK, Oomen CA, Rustogi N, Cooper JD, van Asten JJA, Heerschap A, Bahn S, Williams SCR, Buitelaar JK, Poelmans G, Glennon JC. Converging evidence points towards a role of insulin signaling in regulating compulsive behavior. Transl Psychiatry. 2019 Sep 12;9(1):225. doi: 10.1038/s41398-019-0559-6.
- Southgate L, Tchanturia K, Collier D, Treasure J. The development of the childhood retrospective perfectionism questionnaire (CHIRP) in an eating disorder sample. Eur Eat Disord Rev. 2008 Nov;16(6):451-62. doi: 10.1002/erv.870.
- Foa EB, Huppert JD, Leiberg S, Langner R, Kichic R, Hajcak G, Salkovskis PM. The Obsessive-Compulsive Inventory: development and validation of a short version. Psychol Assess. 2002 Dec;14(4):485-96.
- Lynam, D.R., Smith, G.T., Whiteside, S.P., Cyders, M.A. (2006). The UPPS-P: Assessing five personality pathways to impulsive behavior (Technical Report). West Lafayette: Purdue University.
- Zermatten, A., Van der Linden, M., Jermann, F., Ceschi, G. Validation of a French version of the Obsessive-Compulsive Inventory-Revised in a non-clinical sample. (2006). Revue Européenne de Psychologie Appliquée. 56:151-155
- Van der Linden, M., d'Acremont, M., Zermatten, A., Jermann, F., Laroi, F., Willems, S., Juillerat, A., Bechara, A. (2006). A French Adaptation of the UPPS Impulsive Behavior Scale: Confirmatory factor analysis in a sample of undergraduate students. Eur J Psychol Assess. 22:38-42.
- Fatima SS, Chaudhry B, Khan TA, Farooq S. KCNQ1 rs2237895 polymorphism is associated with Gestational Diabetes in Pakistani Women. Pak J Med Sci. 2016 Nov-Dec;32(6):1380-1385. doi: 10.12669/pjms.326.11052.
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Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
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Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
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Schlüsselwörter
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Andere Studien-ID-Nummern
- 2020-A02099-30
- 847879 (Andere Zuschuss-/Finanzierungsnummer: European Union (Horizon 2020 program))
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Beschreibung des IPD-Plans
IPD-Sharing-Zeitrahmen
Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen
- Studienprotokoll
- Statistischer Analyseplan (SAP)
- Einwilligungserklärung (ICF)
- Klinischer Studienbericht (CSR)
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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