Neoadjuvant androgendeprivasjon, darolutamid og ipatasertib hos menn med lokalisert prostatakreft med høy risiko (ADDItion)

Kvalifikasjonskriterier Omtrent 26-38 pasienter med prostatakreft vil bli registrert i denne studien. Dette inkluderer 6-18 pasienter i fase I-deeskaleringskohorten med metastatisk eller ikke-metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft, og 20 pasienter i fase II neoadjuvant kohort med høyrisiko lokalisert eller lokalt avansert prostatakreft som har aktivering av PI3K-vei.

• For fase I-deeskaleringskohorten må pasienten ha kastrasjonsresistent prostatakreft (metastatisk eller ikke-metastatisk), som definert av PCWG3.

• For fase II neoadjuvant kohort, må pasienten være kandidat for radikal prostatektomi på tidspunktet for registrering og planlegge å gjennomgå denne prosedyren. Pasienten må ha en histologisk bekreftet diagnose av lokalisert, ubehandlet prostatakreft med høyrisikotrekk og må ha tilstrekkelig arkivvev (minst 2 kjerner) tilgjengelig for målrettet sekvensering og immunhistokjemi (IHC). Svulsten må ha aktivering av PI3K-vei. Dette kan bestemmes av IHC, i hvilket tilfelle minst 50 % av tumorvevet som er evaluert må være negativt for PTEN-ekspresjon ved immunhistokjemi ved lokal gjennomgang. Alternativt er kvalifiserende endring i PTEN, PIK3CA eller AKT1 på neste generasjons sekvensering (NGS) også akseptabel for å være kvalifisert, uavhengig av PTEN-uttrykk. Dersom pasienten kvalifiserer ut fra NGS-resultater, skal IHC likevel utføres.

  • Kvalifiserende mutasjoner inkluderer endringer i AKT1 ved rester E17, L52 eller Q79; i PIK3CA ved restene R88, G106, K111, G118, N345, E542, E545, Q546, M1043, H1047 eller G1049; i PTEN en R130Q/C/H-substitusjon eller en sletting, frameshift eller introduksjon av tidlig stoppkodon. Analysen må være en CLIA-sertifisert analyse, og en kopi av rapporten må leveres.

Fase I-inkluderingskriterier:

• Histologisk bekreftet prostatakreft
• Mann og >= 18 år
• ECOG-ytelsesstatus på <= 2
• Kastrasjonsresistent prostatakreft, definert som biokjemisk, radiografisk og/eller klinisk progresjon til tross for kastratnivå av testosteron (<50 ng/dL). Det er ingen begrensning på tidligere behandlinger for CRPC.
• Evaluerbar sykdom, med PSA >= 1,0 ng/ml (nmCRPC) eller synlig prostatakreft ved avbildning (mCRPC).
• Serum testosteron < 50 ng/dL
• Villig til å ta blodprøver for å måle PK-nivåer
• Kan svelge piller
• Må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke før mottak av emne-ID-nummer.
• Med mindre de er kirurgisk sterile, må seksuelt aktive pasienter godta å bruke effektiv barrieremetode og avstå fra sæddonasjon under studiebehandlingen og i 3 måneder etter avsluttet studiebehandling.
• Som bestemt av den påmeldte legen eller protokolldesigneren, evnen til forsøkspersonen til å forstå og overholde studieprosedyrene for hele studiens lengde
• Demonstrere tilstrekkelig organfunksjon som definert i protokollen; alle screeninglaboratorier må innhentes innen 14 dager før registrering.

• Hematologisk

  --Hemoglobin (Hgb): >/= 9 g/dL

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC): >/= 1500/uL
  • Blodplateantall: >/= 100 000/uL
• Nyre -- kreatinin: </= 2 x øvre normalgrense (ULN)

• Hepatisk

  --Bilirubin: </= 1,5 ULN eller Gilberts syndrom med normalt direkte bilirubin

  • Aspartataminotransferase (AST) </= 2,5 x ULN
  • Alaninaminotransferase (ALT): </= 2,5 x ULN

• Blodsukker

  • HbA1C: </= 7,5 %
  • Fastende glukose</= 150 mg/dL

Fase I eksklusjonskriterier:

• Pasienter som får systemisk behandling for prostatakreft <= 21 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) før start av studiemedikamentet er ikke kvalifisert.

  --MERK: Pasienter må fortsette med androgendeprivasjonsterapi, og pasienter kan motta benstøttende behandling.

• Histologi av småcellet karsinom prostatakreft. Adenokarsinom med nevroendokrine egenskaper er tillatt.
• Enhver aktiv infeksjon som krever IV-antibiotika
• Kjent ytterligere malignitet som har forventet levetid < 2 år.

• Klinisk signifikant akutt infeksjon som krever systemisk antibakteriell, antifungal eller antiviral behandling inkludert:

  • hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat),
  • hepatitt C, eller
  • humant immunsviktvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). ---MERKTER: Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA. Pasienter med HIV/AIDS med adekvat antiviral terapi for å kontrollere virusmengden vil bli tillatt dersom de er stabile og har vært på behandling i >= 4 uker før første dose av studiemedikament(er). Personer med viral hepatitt med kontrollert viral mengde vil være tillatt mens de er på suppressiv antiviral terapi.
• Anamnese med type I eller type II diabetes mellitus som krever insulin.
• Enhver av følgende innen 6 måneder før registrering: hjerneslag, hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina pectoris, koronar/perifer arterie bypass graft, kongestiv hjertesvikt New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV.
• Medfødt langt QT-syndrom eller QTcF > 480 millisekunder
• Grad >= 2 ukontrollert eller ubehandlet hyperkolesterolemi (>300 mg/dL) eller hypertriglyseridemi (>300 mg/dL)
• Historie med eller aktiv inflammatorisk tarmsykdom (IBD) eller aktiv tarmbetennelse (divertikulitt)
• Lungesykdom: lungebetennelse, interstitiell lungesykdom, idiopatisk lungefibrose, cystisk fibrose, aspergillose, aktiv tuberkulose eller historie med opportunistiske infeksjoner (pneumocystis pneumoni eller cytomegalovirus lungebetennelse)
• Behandling med sterke CYP3A-hemmere eller sterke CYP3A-induktorer innen 2 uker eller 5 medikamentelimineringshalveringstider, avhengig av hva som er lengst, før oppstart av studiemedikamentet
• Anamnese med allergisk reaksjon på darolutamid eller ipatasertib.
• Enhver tilstand som etter utrederens oppfatning vil svekke pasientenes evne til å følge studieprosedyrene.

Fase II inkluderingskriterier:

-Histologisk bekreftet diagnose av lokalisert, ubehandlet prostatakreft med høyrisikofunksjoner. Høyrisikofunksjoner er definert som:

• To eller flere kjerner fra prostatabiopsi som er klasse 4 (Gleason score 4+4=8) eller høyere, ELLER
• Trinn T3-4 (ved klinisk undersøkelse eller MR), M0 og minst 2 kjerner fra prostatabiopsi som er gradsgruppe 3 (Gleason-score 4+3=7) eller høyere.

MERK: Patologisk bekreftelse av malignitet må utføres av det deltakende stedet (dvs. rapporter bør utstedes av det deltakende nettstedet; hvis en pasients patologirapport ikke ble utstedt av det deltakende stedet, bør arkivvev bes av det deltakende stedet for intern patologigjennomgang.)

• Tilstrekkelig arkivvev (minst 2 kjerner) tilgjengelig for målrettet sekvensering og immunhistokjemi for å evaluere for PTEN-tap ved å bruke Ventana SP218 immunhistokjemianalyse ved den lokale institusjonen. Neste generasjons sekvensering er også akseptabelt for å være kvalifisert uavhengig av IHC-resultat, men det må også være tilstrekkelig vev til å evaluere for PTEN av IHC.

  --Svulsten som er evaluert for PTEN-ekspresjon bør velges basert på å inneholde både høy grad og høyt volum av tumorinnhold. Lysbildet evaluert for PTEN-uttrykk bør lagres for bekreftende sentral gjennomgang. Kvalifisering er basert på lokal vurdering.

• Målbar PSA

• Må ha bevis for aktivering av PI3K-vei. Dette kan være ved å demonstrere PTEN-tap per lokal institusjonsevaluering, definert som at 50 % eller mer av tumorvevet er negativt for PTEN-ekspresjon på Ventana SP218 immunhistokjemianalyse. Alternativt er kvalifiserende endring i PTEN, PIK3CA eller AKT1 på neste generasjons sekvensering også akseptabel for å være kvalifisert, uavhengig av PTEN-uttrykk.

  --Kvalifiserende mutasjoner inkluderer endringer i AKT1 ved rester E17, L52 eller Q79; i PIK3CA ved restene R88, G106, K111, G118, N345, E542, E545, Q546, M1043, H1047 eller G1049; eller i PTEN en R130Q/C/H-substitusjon, eller en sletting, frameshift eller introduksjon av tidlig stoppkodon. Analysen må være en CLIA-sertifisert analyse, og en kopi av rapporten må leveres.

• Sykdommen må være ubehandlet og pasienten må være kvalifisert for (i henhold til PI-skjønn) og planlegger å gjennomgå radikal prostatektomi.
• Mann og ≥18 år.
• ECOG-ytelsesstatus på ≤ 1 innen 14 dager før du signerer samtykke.
• CT eller MR av mage og bekken og bein skanning innen ≤90 dager før start av studiemedikament.
• Kan svelge piller
• Må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke før oppstart av studiemedisin.
• Seksuelt aktive pasienter, med mindre de er kirurgisk sterile, må godta å bruke effektiv barrieremetode og avstå fra sæddonasjon under studiebehandlingen og i 3 måneder etter avsluttet studiebehandling.
• Som bestemt av den påmeldte legen eller protokolldesigneren, evnen til forsøkspersonen til å forstå og overholde studieprosedyrene for hele studiens lengde
• Demonstrere tilstrekkelig organfunksjon som definert i protokollen; alle screeninglaboratorier må innhentes innen 14 dager før registrering.

Fase II eksklusjonskriterier:

• Histologi av småcellet karsinom prostatakreft. Adenokarsinom med nevroendokrine egenskaper er tillatt.
• Aktiv infeksjon som krever IV antibiotika
• Fjernmetastatisk sykdom utover N1 (regionale) lymfeknuter på konvensjonelle baseline avbildningsstudier innen 90 dager før samtykke signeres.
• Kjent ytterligere malignitet som har forventet levetid < 5 år.

• Klinisk signifikant akutt infeksjon som krever systemisk antibakteriell, antifungal eller antiviral behandling inkludert:

  • tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis),
  • hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat),
  • hepatitt C, eller
  • humant immunsviktvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). MERKNADER: Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA. Pasienter med HIV/AIDS med adekvat antiviral terapi for å kontrollere virusmengden vil bli tillatt dersom de er stabile og har vært på behandling i ≥ 4 uker før første dose av studiemedikament(er). Personer med viral hepatitt med kontrollert viral mengde vil være tillatt mens de er på suppressiv antiviral terapi. Testing er ikke nødvendig.
• Tidligere behandling av prostatakreft med: andre generasjons androgenreseptor (AR) hemmere, andre undersøkelseshemmere av AR eller CYP17 enzymhemmer, strålebehandling, kirurgi eller kjemoterapi. Første generasjons antiandrogen (f.eks. bicalutamid) i 28 dager eller færre er tillatt.
• Mottak av en undersøkelsesagent innen <= 28 dager før registrering; eller urtemedisiner og marihuanaprodukter innen <= 1 dag før registrering.
• Mottak av medisiner (f. finasterid, dutasterid) eller midler som sannsynligvis vil endre serum-PSA-nivåer innen <= 42 dager eller 5 halveringstider før registrering, avhengig av hva som er kortest.
• Anamnese med type I eller type II diabetes mellitus som krever insulin.
• Enhver av følgende innen 6 måneder før registrering: hjerneslag, hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina pectoris, koronar/perifer arterie bypass graft, kongestiv hjertesvikt New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV.
• Medfødt langt QT-syndrom eller QTcF > 480 millisekunder
• Grad >= 2 ukontrollert eller ubehandlet hyperkolesterolemi (>300 mg/dL) eller hypertriglyseridemi (>300 mg/dL)
• Historie med eller aktiv IBD eller aktiv tarmbetennelse (divertikulitt)
• Lungesykdom: lungebetennelse, interstitiell lungesykdom, idiopatisk lungefibrose, cystisk fibrose, aspergillose, aktiv tuberkulose eller historie med opportunistiske infeksjoner (pneumocystis pneumoni eller cytomegalovirus lungebetennelse)
• Behandling med sterke CYP3A-hemmere eller sterke CYP3A-induktorer innen 2 uker eller 5 medikamentelimineringshalveringstider, avhengig av hva som er lengst, før oppstart av studiemedikamentet
• Anamnese med allergisk reaksjon på darolutamid eller ipatasertib.
• Enhver tilstand som etter utrederens oppfatning vil svekke pasientenes evne til å følge studieprosedyrene.