Deprivazione androgenica neoadiuvante, darolutamide e ipatasertib negli uomini con carcinoma prostatico localizzato ad alto rischio (ADDItion)

Criteri di eleggibilità In questo studio verranno arruolati circa 26-38 pazienti con cancro alla prostata. Ciò include 6-18 pazienti nella coorte di de-escalation di fase I con carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico o non metastatico e 20 pazienti nella coorte neoadiuvante di fase II con carcinoma prostatico localizzato o localmente avanzato ad alto rischio con attivazione della via PI3K.

• Per la coorte di de-escalation di fase I, il paziente deve avere un cancro alla prostata resistente alla castrazione (metastatico o non metastatico), come definito da PCWG3.

• Per la coorte neoadiuvante di fase II, il paziente deve essere un candidato per la prostatectomia radicale al momento dell'arruolamento e deve essere in programma di sottoporsi a questa procedura. Il paziente deve avere una diagnosi istologicamente confermata di carcinoma prostatico localizzato e non trattato con caratteristiche ad alto rischio e deve disporre di tessuto d'archivio sufficiente (almeno 2 nuclei) disponibile per il sequenziamento mirato e l'immunoistochimica (IHC). Il tumore deve avere l'attivazione della via PI3K. Questo può essere determinato dall'IHC, nel qual caso almeno il 50% del tessuto tumorale valutato deve essere negativo per l'espressione di PTEN mediante immunoistochimica alla revisione locale. In alternativa, è ammissibile anche l'alterazione qualificante in PTEN, PIK3CA o AKT1 sul sequenziamento di nuova generazione (NGS), indipendentemente dall'espressione PTEN. Se il paziente si qualifica in base ai risultati NGS, l'IHC deve essere comunque eseguito.

  • Le mutazioni qualificanti includono cambiamenti in AKT1 ai residui E17, L52 o Q79; in PIK3CA ai residui R88, G106, K111, G118, N345, E542, E545, Q546, M1043, H1047 o G1049; in PTEN una sostituzione R130Q/C/H o una cancellazione, frameshift o introduzione di un codone di stop anticipato. Il test deve essere un test certificato CLIA e deve essere fornita una copia del rapporto.

Criteri di inclusione della fase I:

• Cancro alla prostata confermato istologicamente
• Maschio e >= 18 anni di età
• Performance status ECOG di <= 2
• Cancro alla prostata resistente alla castrazione, definito come progressione biochimica, radiografica e/o clinica nonostante il livello castrato di testosterone (<50 ng/dL). Non ci sono restrizioni sulle terapie precedenti per CRPC.
• Malattia valutabile, con PSA >= 1,0 ng/ml (nmCRPC) o carcinoma prostatico visibile all'imaging (mCRPC).
• Testosterone sierico < 50 ng/dL
• Disposto a sottoporsi a prelievi di sangue per misurare i livelli di farmacocinetica
• In grado di ingoiare pillole
• Deve avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un consenso informato scritto prima di ricevere un numero di identificazione del soggetto.
• A meno che non siano chirurgicamente sterili, i pazienti sessualmente attivi devono accettare di utilizzare un metodo di barriera efficace e astenersi dalla donazione di sperma durante il trattamento in studio e per 3 mesi dopo la fine del trattamento in studio.
• Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del soggetto di comprendere e rispettare le procedure dello studio per l'intera durata dello studio
• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nel protocollo; tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 14 giorni prima della registrazione.

• Ematologico

  --Emoglobina (Hgb): >/= 9 g/dL

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC): >/= 1.500/uL
  • Conta piastrinica: >/= 100.000/uL
• Renale --Creatinina: </= 2 x limite superiore della norma (ULN)

• Epatico

  --Bilirubina: </= 1,5 ULN o sindrome di Gilbert con bilirubina diretta normale

  • Aspartato aminotransferasi (AST) </= 2,5 x ULN
  • Alanina aminotransferasi (ALT): </= 2,5 x ULN

• Glicemia

  • HbA1C: </= 7,5%
  • Glicemia a digiuno</= 150 mg/dL

Criteri di esclusione della fase I:

• I pazienti che ricevono una terapia sistemica per il cancro alla prostata <= 21 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima di iniziare il farmaco in studio non sono ammissibili.

  --NOTA: i pazienti devono continuare la terapia di privazione degli androgeni e i pazienti possono ricevere una terapia di supporto osseo.

• Istologia del carcinoma prostatico a piccole cellule. È consentito l'adenocarcinoma con caratteristiche neuroendocrine.
• Qualsiasi infezione attiva che richieda antibiotici EV
• Malignità aggiuntiva nota che ha un'aspettativa di vita <2 anni.

• Infezione acuta clinicamente significativa che richiede una terapia sistemica antibatterica, antimicotica o antivirale, tra cui:

  • epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)),
  • epatite C, o
  • virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi). --- NOTE: I pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV. I soggetti con HIV/AIDS con un'adeguata terapia antivirale per controllare la carica virale sarebbero ammessi se sono stabili e sono stati in trattamento per >= 4 settimane prima della prima dose del/i farmaco/i in studio. I soggetti con epatite virale con carica virale controllata sarebbero ammessi durante la terapia antivirale soppressiva.
• Storia di diabete mellito di tipo I o di tipo II che richiede insulina.
• Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della registrazione: ictus, infarto miocardico, angina pectoris grave/instabile, innesto di bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
• Sindrome congenita del QT lungo o QTcF > 480 millisecondi
• Grado >= 2 ipercolesterolemia non controllata o non trattata (>300 mg/dL) o ipertrigliceridemia (>300 mg/dL)
• Storia di o malattia infiammatoria intestinale attiva (IBD) o infiammazione intestinale attiva (diverticolite)
• Malattie polmonari: polmonite, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare idiopatica, fibrosi cistica, aspergillosi, tubercolosi attiva o anamnesi di infezioni opportunistiche (polmonite da pneumocystis o polmonite da citomegalovirus)
• Trattamento con forti inibitori del CYP3A o forti induttori del CYP3A entro 2 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco, a seconda di quale dei due sia più lungo, prima dell'inizio del farmaco in studio
• Storia di reazione allergica a darolutamide o ipatasertib.
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbe la capacità dei pazienti di conformarsi alle procedure dello studio.

Criteri di inclusione della fase II:

-Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma prostatico localizzato non trattato con caratteristiche ad alto rischio. Le caratteristiche ad alto rischio sono definite come:

• Due o più carotaggi da biopsia prostatica di gruppo di grado 4 (punteggio di Gleason 4+4=8) o superiore, OPPURE
• Stadio T3-4 (mediante esame clinico o risonanza magnetica), M0 e almeno 2 prelievi da biopsia prostatica di gruppo di grado 3 (punteggio di Gleason 4+3=7) o superiore.

NOTA: la conferma patologica della malignità deve essere eseguita dal centro partecipante (ad es. i report dovrebbero essere emessi dal sito partecipante; se il rapporto patologico di un soggetto non è stato emesso dal centro partecipante, il tessuto d'archivio dovrebbe essere richiesto dal centro partecipante per la revisione patologica interna.)

• Tessuto d'archivio sufficiente (almeno 2 core) disponibile per il sequenziamento mirato e l'immunoistochimica per valutare la perdita di PTEN utilizzando il test immunoistochimico Ventana SP218 presso l'istituzione locale. Anche il sequenziamento di nuova generazione è accettabile per essere idoneo indipendentemente dal risultato IHC, ma deve anche esserci tessuto sufficiente per valutare PTEN da IHC.

  --Il tumore valutato per l'espressione di PTEN dovrebbe essere selezionato in base al contenuto di contenuto tumorale sia di alto grado che di alto volume. La diapositiva valutata per l'espressione PTEN deve essere salvata per la revisione centrale di conferma. L'idoneità si basa sulla revisione locale.

• PSA misurabile

• Deve avere evidenza di attivazione della via PI3K. Ciò può avvenire dimostrando la perdita di PTEN secondo la valutazione dell'istituto locale, definita come il 50% o più del tessuto tumorale è negativo per l'espressione di PTEN sul test immunoistochimico Ventana SP218. In alternativa, anche l'alterazione qualificante in PTEN, PIK3CA o AKT1 sul sequenziamento di nuova generazione è ammissibile, indipendentemente dall'espressione PTEN.

  --Le mutazioni qualificanti includono cambiamenti in AKT1 ai residui E17, L52 o Q79; in PIK3CA ai residui R88, G106, K111, G118, N345, E542, E545, Q546, M1043, H1047 o G1049; o in PTEN una sostituzione R130Q/C/H, o una cancellazione, frameshift o introduzione di un codone di stop anticipato. Il test deve essere un test certificato CLIA e deve essere fornita una copia del rapporto.

• La malattia non deve essere trattata e il soggetto deve essere idoneo (a discrezione del PI) e pianificare di sottoporsi a prostatectomia radicale.
• Maschio e ≥18 anni di età.
• Performance status ECOG ≤ 1 entro 14 giorni prima della firma del consenso.
• TC o RM dell'addome e del bacino e scintigrafia ossea entro ≤90 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio.
• In grado di ingoiare pillole
• Deve avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un consenso informato scritto prima di iniziare il farmaco in studio.
• I pazienti sessualmente attivi, a meno che non siano sterili chirurgicamente, devono accettare di utilizzare un metodo di barriera efficace e astenersi dalla donazione di sperma durante il trattamento in studio e per 3 mesi dopo la fine del trattamento in studio.
• Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del soggetto di comprendere e rispettare le procedure dello studio per l'intera durata dello studio
• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nel protocollo; tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 14 giorni prima della registrazione.

Criteri di esclusione della fase II:

• Istologia del carcinoma prostatico a piccole cellule. È consentito l'adenocarcinoma con caratteristiche neuroendocrine.
• Infezione attiva che richiede antibiotici EV
• - Malattia metastatica a distanza oltre i linfonodi N1 (regionali) in studi di imaging basale convenzionali entro 90 giorni prima della firma del consenso.
• Malignità aggiuntiva nota che ha un'aspettativa di vita <5 anni.

• Infezione acuta clinicamente significativa che richiede una terapia sistemica antibatterica, antimicotica o antivirale, tra cui:

  • tuberculosis (valutazione clinica che include anamnesi, esame obiettivo, risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale),
  • epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)),
  • epatite C, o
  • virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi). NOTE: Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV. I soggetti con HIV/AIDS con un'adeguata terapia antivirale per controllare la carica virale sarebbero ammessi se sono stabili e sono stati in trattamento per ≥ 4 settimane prima della prima dose del/i farmaco/i in studio. I soggetti con epatite virale con carica virale controllata sarebbero ammessi durante la terapia antivirale soppressiva. Test non richiesto.
• Precedente trattamento del cancro alla prostata con: inibitori del recettore degli androgeni (AR) di seconda generazione, altri inibitori AR sperimentali o inibitore dell'enzima CYP17, radioterapia, chirurgia o chemioterapia. Antiandrogeno di prima generazione (es. bicalutamide) per 28 giorni o meno è consentito.
• Ricevimento di un agente investigativo entro <= 28 giorni prima della registrazione; o farmaci a base di erbe e prodotti a base di marijuana entro <= 1 giorno prima della registrazione.
• Ricezione di farmaci (ad es. finasteride, dutasteride) o agenti che possono alterare i livelli sierici di PSA entro <= 42 giorni o 5 emivite prima della registrazione, qualunque sia il più breve.
• Storia di diabete mellito di tipo I o di tipo II che richiede insulina.
• Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della registrazione: ictus, infarto miocardico, angina pectoris grave/instabile, innesto di bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
• Sindrome congenita del QT lungo o QTcF > 480 millisecondi
• Grado >= 2 ipercolesterolemia non controllata o non trattata (>300 mg/dL) o ipertrigliceridemia (>300 mg/dL)
• Storia di IBD attiva o infiammazione intestinale attiva (diverticolite)
• Malattie polmonari: polmonite, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare idiopatica, fibrosi cistica, aspergillosi, tubercolosi attiva o anamnesi di infezioni opportunistiche (polmonite da pneumocystis o polmonite da citomegalovirus)
• Trattamento con forti inibitori del CYP3A o forti induttori del CYP3A entro 2 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco, a seconda di quale dei due sia più lungo, prima dell'inizio del farmaco in studio
• Storia di reazione allergica a darolutamide o ipatasertib.
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbe la capacità dei pazienti di conformarsi alle procedure dello studio.