Neoadiuwantowa deprywacja androgenów, darolutamid i ipatasertib u mężczyzn z miejscowym rakiem gruczołu krokowego wysokiego ryzyka (ADDItion)

Kryteria kwalifikacji Około 26-38 pacjentów z rakiem prostaty zostanie włączonych do tego badania. Obejmuje to 6-18 pacjentów z kohorty fazy I deeskalacji z rakiem gruczołu krokowego opornego na kastrację lub bez przerzutów oraz 20 pacjentów z kohorty neoadjuwantowej fazy II z miejscowym lub miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego wysokiego ryzyka z aktywacją szlaku PI3K.

• W kohorcie fazy I deeskalacji pacjent musi mieć opornego na kastrację raka gruczołu krokowego (z przerzutami lub bez przerzutów), zgodnie z definicją PCWG3.

• W przypadku kohorty neoadiuwantowej fazy II pacjent musi być kandydatem do radykalnej prostatektomii w momencie włączenia i planować poddanie się tej procedurze. Pacjent musi mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie zlokalizowanego, nieleczonego raka gruczołu krokowego z cechami wysokiego ryzyka i musi mieć wystarczającą ilość tkanki archiwalnej (co najmniej 2 rdzenie) dostępnej do ukierunkowanego sekwencjonowania i immunohistochemii (IHC). Guz musi mieć aktywację szlaku PI3K. Można to określić za pomocą IHC, w którym to przypadku co najmniej 50% ocenianej tkanki nowotworowej musi być negatywne pod względem ekspresji PTEN za pomocą immunohistochemii w przeglądzie lokalnym. Alternatywnie, kwalifikująca się zmiana w PTEN, PIK3CA lub AKT1 w sekwencjonowaniu nowej generacji (NGS) jest również akceptowalna, niezależnie od ekspresji PTEN. Jeśli pacjent zostanie zakwalifikowany na podstawie wyników NGS, IHC nadal musi zostać przeprowadzona.

  • Mutacje kwalifikujące obejmują zmiany w AKT1 w resztach E17, L52 lub Q79; w PIK3CA przy resztach R88, G106, K111, G118, N345, E542, E545, Q546, M1043, H1047 lub G1049; w PTEN podstawienie R130Q/C/H lub delecja, przesunięcie ramki odczytu lub wprowadzenie kodonu wczesnego stopu. Test musi być testem z certyfikatem CLIA i należy dostarczyć kopię raportu.

Kryteria włączenia do fazy I:

• Histologicznie potwierdzony rak prostaty
• Mężczyzna i >= 18 lat
• Stan sprawności ECOG <= 2
• Rak gruczołu krokowego oporny na kastrację, definiowany jako progresja biochemiczna, radiograficzna i/lub kliniczna pomimo kastracyjnego poziomu testosteronu (<50 ng/dl). Nie ma ograniczeń co do wcześniejszych terapii CRPC.
• Choroba możliwa do oceny, z PSA >= 1,0 ng/ml (nmCRPC) lub widoczny rak prostaty w obrazowaniu (mCRPC).
• Stężenie testosteronu w surowicy < 50 ng/dl
• Gotowość do pobrania krwi w celu zmierzenia poziomów PK
• Potrafi połykać tabletki
• Musi mieć zdolność rozumienia i gotowość do podpisania pisemnej świadomej zgody przed otrzymaniem numeru identyfikacyjnego podmiotu.
• Pacjenci aktywni seksualnie, o ile nie są sterylni chirurgicznie, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody barierowej i powstrzymać się od dawstwa nasienia podczas leczenia badanego leku i przez 3 miesiące po jego zakończeniu.
• Zgodnie z ustaleniami lekarza rejestrującego lub osoby wyznaczonej do protokołu, zdolność uczestnika do zrozumienia i przestrzegania procedur badania przez cały czas trwania badania
• Wykazać odpowiednią funkcję narządów, jak określono w protokole; wszystkie laboratoria przesiewowe należy uzyskać w ciągu 14 dni przed rejestracją.

• Hematologiczne

  --Hemoglobina (Hgb): >/= 9 g/dl

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC): >/= 1500/ul
  • Liczba płytek krwi: >/= 100 000/ul
• Nerki -- Kreatynina: </= 2 x górna granica normy (GGN)

• Wątrobiany

  --Bilirubina: </= 1,5 ULN lub zespół Gilberta przy prawidłowym stężeniu bilirubiny bezpośredniej

  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) </= 2,5 x GGN
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT): </= 2,5 x GGN

• Stężenie cukru we krwi

  • HbA1C: </= 7,5%
  • Glukoza na czczo</= 150 mg/dl

Kryteria wykluczenia fazy I:

• Pacjenci otrzymujący systemowe leczenie raka prostaty <= 21 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed rozpoczęciem badania leku nie kwalifikują się.

  --UWAGA: Pacjenci muszą kontynuować terapię deprywacji androgenów, a pacjenci mogą otrzymać terapię wspomagającą kości.

• Histologia raka drobnokomórkowego raka prostaty. Dozwolony jest gruczolakorak z cechami neuroendokrynnymi.
• Każda aktywna infekcja wymagająca antybiotyków dożylnych
• Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, którego oczekiwana długość życia wynosi mniej niż 2 lata.

• Klinicznie istotne ostre zakażenie wymagające ogólnoustrojowego leczenia przeciwbakteryjnego, przeciwgrzybiczego lub przeciwwirusowego, w tym:

  • wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)),
  • wirusowe zapalenie wątroby typu C lub
  • ludzki wirus niedoboru odporności (dodatnie przeciwciała HIV 1/2). ---UWAGI: Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV. Pacjenci z HIV/AIDS z odpowiednią terapią przeciwwirusową w celu kontrolowania miana wirusa zostaną dopuszczeni, jeśli ich stan jest stabilny i byli leczeni przez >= 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku (leków). Osobnicy z wirusowym zapaleniem wątroby z kontrolowanym wiremią będą dopuszczani do stosowania supresyjnej terapii przeciwwirusowej.
• Historia cukrzycy typu I lub II wymagającej podawania insuliny.
• Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją: udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
• Wrodzony zespół długiego QT lub QTcF > 480 milisekund
• Stopień >= 2 niekontrolowana lub nieleczona hipercholesterolemia (>300 mg/dl) lub hipertriglicerydemia (>300 mg/dl)
• Historia lub czynna nieswoista choroba zapalna jelit (IBD) lub czynne zapalenie jelit (zapalenie uchyłków)
• Choroby płuc: zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc, idiopatyczne zwłóknienie płuc, mukowiscydoza, aspergiloza, czynna gruźlica lub zakażenia oportunistyczne w wywiadzie (zapalenie płuc wywołane przez pneumocystis lub cytomegalowirusowe zapalenie płuc)
• Leczenie silnymi inhibitorami CYP3A lub silnymi induktorami CYP3A w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
• Historia reakcji alergicznej na darolutamid lub ipatasertib.
• Każdy stan, który w opinii badacza osłabiłby zdolność pacjentów do przestrzegania procedur badania.

Kryteria włączenia do fazy II:

- Potwierdzone histologicznie rozpoznanie zlokalizowanego, nieleczonego raka prostaty z cechami wysokiego ryzyka. Cechy wysokiego ryzyka definiuje się jako:

• Dwa lub więcej rdzeni z biopsji gruczołu krokowego, które są w grupie stopnia 4 (wynik Gleasona 4 + 4 = 8) lub wyższej, LUB
• Stopień T3-4 (na podstawie badania klinicznego lub rezonansu magnetycznego), M0 i co najmniej 2 rdzenie z biopsji gruczołu krokowego, które należą do grupy stopnia 3 (wynik w skali Gleasona 4+3=7) lub wyższej.

UWAGA: Patologiczne potwierdzenie nowotworu złośliwego musi zostać przeprowadzone przez placówkę uczestniczącą (tj. raporty powinny być wydawane przez placówkę uczestniczącą; jeśli raport patologiczny podmiotu nie został wydany przez ośrodek uczestniczący, ośrodek uczestniczący powinien zażądać tkanki archiwalnej do wewnętrznego przeglądu patologicznego).

• Wystarczająca ilość tkanki archiwalnej (co najmniej 2 rdzenie) dostępna do ukierunkowanego sekwencjonowania i immunohistochemii w celu oceny utraty PTEN przy użyciu testu immunohistochemicznego Ventana SP218 w lokalnej instytucji. Sekwencjonowanie nowej generacji jest również dopuszczalne, aby kwalifikować się niezależnie od wyniku IHC, ale musi być również wystarczająca ilość tkanki do oceny PTEN za pomocą IHC.

  -- Guz oceniany pod kątem ekspresji PTEN powinien być wybrany w oparciu o zawartość guza zarówno o wysokim stopniu złośliwości, jak i dużej objętości. Slajd oceniany pod kątem ekspresji PTEN należy zachować do centralnego przeglądu potwierdzającego. Kwalifikowalność opiera się na lokalnej ocenie.

• Mierzalny PSA

• Musi mieć dowód aktywacji szlaku PI3K. Może to nastąpić poprzez wykazanie utraty PTEN według oceny lokalnej instytucji, zdefiniowanej jako 50% lub więcej tkanki nowotworowej z ujemnym wynikiem ekspresji PTEN w teście immunohistochemicznym Ventana SP218. Alternatywnie, kwalifikująca się zmiana w PTEN, PIK3CA lub AKT1 w sekwencjonowaniu nowej generacji jest również akceptowalna, niezależnie od ekspresji PTEN.

  -- Mutacje kwalifikujące obejmują zmiany w AKT1 w resztach E17, L52 lub Q79; w PIK3CA przy resztach R88, G106, K111, G118, N345, E542, E545, Q546, M1043, H1047 lub G1049; lub w PTEN substytucję R130Q/C/H lub delecję, przesunięcie ramki odczytu lub wprowadzenie kodonu wczesnego stopu. Test musi być testem z certyfikatem CLIA i należy dostarczyć kopię raportu.

• Choroba musi być nieleczona, a pacjent musi kwalifikować się (według uznania PI) i planować poddanie się radykalnej prostatektomii.
• Mężczyzna i ≥18 lat.
• Stan sprawności ECOG ≤ 1 w ciągu 14 dni przed podpisaniem zgody.
• TK lub MRI jamy brzusznej i miednicy oraz scyntygrafia kości w ciągu ≤90 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku.
• Potrafi połykać tabletki
• Musi mieć zdolność rozumienia i gotowość do podpisania pisemnej świadomej zgody przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
• Pacjenci aktywni seksualnie, o ile nie są sterylni chirurgicznie, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody mechanicznej i powstrzymać się od dawstwa nasienia w trakcie leczenia badanego leku i przez 3 miesiące po jego zakończeniu.
• Zgodnie z ustaleniami lekarza rejestrującego lub osoby wyznaczonej do protokołu, zdolność uczestnika do zrozumienia i przestrzegania procedur badania przez cały czas trwania badania
• Wykazać odpowiednią funkcję narządów, jak określono w protokole; wszystkie laboratoria przesiewowe należy uzyskać w ciągu 14 dni przed rejestracją.

Kryteria wykluczenia fazy II:

• Histologia raka drobnokomórkowego raka prostaty. Dozwolony jest gruczolakorak z cechami neuroendokrynnymi.
• Aktywna infekcja wymagająca antybiotyków dożylnych
• Przerzuty odległe poza węzły chłonne N1 (regionalne) w konwencjonalnych podstawowych badaniach obrazowych w ciągu 90 dni przed podpisaniem zgody.
• Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, którego oczekiwana długość życia wynosi mniej niż 5 lat.

• Klinicznie istotne ostre zakażenie wymagające ogólnoustrojowego leczenia przeciwbakteryjnego, przeciwgrzybiczego lub przeciwwirusowego, w tym:

  • gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką),
  • wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)),
  • wirusowe zapalenie wątroby typu C lub
  • ludzki wirus niedoboru odporności (dodatnie przeciwciała HIV 1/2). UWAGI: Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV. Pacjenci z HIV/AIDS z odpowiednią terapią przeciwwirusową w celu kontrolowania miana wirusa zostaną dopuszczeni, jeśli ich stan jest stabilny i byli leczeni przez ≥ 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku (leków). Osobnicy z wirusowym zapaleniem wątroby z kontrolowanym wiremią będą dopuszczani do stosowania supresyjnej terapii przeciwwirusowej. Testowanie nie jest wymagane.
• Wcześniejsze leczenie raka gruczołu krokowego: inhibitorami receptora androgenowego (AR) drugiej generacji, innymi badanymi inhibitorami AR lub inhibitorem enzymu CYP17, radioterapią, zabiegiem chirurgicznym lub chemioterapią. Antyandrogeny pierwszej generacji (np. bikalutamid) przez 28 dni lub krócej.
• Otrzymanie agenta badawczego w ciągu <= 28 dni przed rejestracją; lub leki ziołowe i produkty z marihuany w ciągu <= 1 dnia przed rejestracją.
• Odbiór leków (np. finasteryd, dutasteryd) lub leki, które mogą zmienić stężenie PSA w surowicy w ciągu <= 42 dni lub 5 okresów półtrwania przed rejestracją, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
• Historia cukrzycy typu I lub II wymagającej podawania insuliny.
• Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją: udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
• Wrodzony zespół długiego QT lub QTcF > 480 milisekund
• Stopień >= 2 niekontrolowana lub nieleczona hipercholesterolemia (>300 mg/dl) lub hipertriglicerydemia (>300 mg/dl)
• Historia lub czynna IBD lub czynne zapalenie jelit (zapalenie uchyłków)
• Choroby płuc: zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc, idiopatyczne zwłóknienie płuc, mukowiscydoza, aspergiloza, czynna gruźlica lub zakażenia oportunistyczne w wywiadzie (zapalenie płuc wywołane przez pneumocystis lub cytomegalowirusowe zapalenie płuc)
• Leczenie silnymi inhibitorami CYP3A lub silnymi induktorami CYP3A w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
• Historia reakcji alergicznej na darolutamid lub ipatasertib.
• Każdy stan, który w opinii badacza osłabiłby zdolność pacjentów do przestrzegania procedur badania.