Neoadjuvantti androgeenipuute, darolutamidi ja ipatasertibi miehillä, joilla on paikallinen, korkean riskin eturauhassyöpä (ADDItion)

Kelpoisuuskriteerit Tähän tutkimukseen otetaan mukaan noin 26–38 eturauhassyöpäpotilasta. Tämä sisältää 6–18 potilasta faasin I deeskalaatiokohortissa, joilla on metastaattinen tai ei-metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä, ja 20 potilasta faasin II neoadjuvanttikohortissa, joilla on suuren riskin paikallinen tai paikallisesti edennyt eturauhassyöpä, jolla on PI3K-reitin aktivaatio.

• Vaiheen I deeskalaatiokohorttia varten potilaalla on oltava kastraatioresistentti eturauhassyöpä (metastaattinen tai ei-metastaattinen), PCWG3:n määritelmän mukaisesti.

• Vaiheen II neoadjuvanttikohorttia varten potilaalla on oltava ehdokas radikaaliin eturauhasen poistoon ilmoittautumishetkellä ja hänen on suunniteltava tämän toimenpiteen suorittamista. Potilaalla on oltava histologisesti vahvistettu diagnoosi paikallisesta, hoitamattomasta eturauhassyövästä, jolla on korkean riskin piirteitä, ja hänellä on oltava riittävästi arkistokudosta (vähintään 2 ydintä) kohdennettua sekvensointia ja immunohistokemiaa (IHC) varten. Kasvaimessa on oltava PI3K-reitin aktivaatio. Tämä voidaan määrittää IHC:llä, jolloin vähintään 50 % arvioidusta kasvainkudoksesta on oltava negatiivinen PTEN-ekspression suhteen immunohistokemian perusteella paikallisessa tarkastelussa. Vaihtoehtoisesti hyväksyvä muutos PTEN:ssä, PIK3CA:ssa tai AKT1:ssä seuraavan sukupolven sekvensoinnissa (NGS) voidaan myös hyväksyä PTEN-ilmentymisestä riippumatta. Jos potilas on hyväksytty NGS-tulosten perusteella, IHC on silti suoritettava.

  • Kelpoisia mutaatioita ovat muutokset AKT1:ssä tähteissä E17, L52 tai Q79; PIK3CA:ssa tähteissä R88, G106, K111, G118, N345, E542, E545, Q546, M1043, H1047 tai G1049; PTEN:ssä R130Q/C/H-substituutio tai deleetio, kehyssiirtymä tai varhaisen lopetuskodonin lisääminen. Määrityksen on oltava CLIA-sertifioitu määritys, ja raportista on toimitettava kopio.

Vaiheen I mukaanottokriteerit:

• Histologisesti vahvistettu eturauhassyöpä
• Mies ja yli 18-vuotias
• ECOG-suorituskykytila ​​<= 2
• Kastraatioresistentti eturauhassyöpä, joka määritellään biokemialliseksi, röntgenkuvaksi ja/tai kliiniseksi etenemiseksi huolimatta kastraattitasosta testosteronia (<50 ng/dl). CRPC:n aikaisemmille hoidoille ei ole rajoituksia.
• Arvioitavissa oleva sairaus, jossa PSA >= 1,0 ng/ml (nmCRPC) tai näkyvä eturauhassyöpä kuvantamisessa (mCRPC).
• Seerumin testosteroni < 50 ng/dl
• Valmis ottamaan verikokeita PK-tasojen mittaamiseksi
• Pystyy nielemään pillereitä
• Sinulla on oltava ymmärryskyky ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus ennen aiheen tunnusnumeron saamista.
• Elleivät ne ole kirurgisesti steriilejä, seksuaalisesti aktiivisten potilaiden on suostuttava käyttämään tehokasta suojamenetelmää ja pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta tutkimushoidon aikana ja 3 kuukauden ajan tutkimushoidon päättymisen jälkeen.
• Ilmoittautuneen lääkärin tai tutkimussuunnitelman haltijan määrittämän koehenkilön kyky ymmärtää ja noudattaa tutkimusmenettelyjä koko tutkimuksen ajan
• Osoita riittävä elimen toiminta pöytäkirjassa määritellyllä tavalla; kaikki seulontalaboratoriot on hankittava 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.

• Hematologinen

  --Hemoglobiini (Hgb): >/= 9 g/dl

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC): >/= 1500/ul
  • Verihiutaleiden määrä: >/= 100 000/uL
• Munuaiset – Kreatiniini: </= 2 x normaalin yläraja (ULN)

• Maksa

  --Bilirubiini: </= 1,5 ULN tai Gilbertin oireyhtymä normaalilla suoralla bilirubiinilla

  • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) </= 2,5 x ULN
  • Alaniiniaminotransferaasi (ALT): </= 2,5 x ULN

• Verensokeri

  • HbA1C: </= 7,5 %
  • Paastoglukoosi</= 150 mg/dl

Vaiheen I poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka saavat eturauhassyövän systeemistä hoitoa <= 21 päivää tai 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan, kumpi on lyhyempi) ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, eivät ole kelvollisia.

  --HUOMAA: Potilaiden on jatkettava androgeenideprivaatiohoitoa, ja potilaat voivat saada luuta tukevaa hoitoa.

• Pienisolukarsinooman eturauhassyövän histologia. Adenokarsinooma, jolla on neuroendokriinisia piirteitä, on sallittu.
• Mikä tahansa aktiivinen infektio, joka vaatii IV-antibiootteja
• Tunnettu lisämaligniteetti, jonka elinajanodote on alle 2 vuotta.

• Kliinisesti merkittävä akuutti infektio, joka vaatii systeemistä antibakteerista, antifungaalista tai antiviraalista hoitoa, mukaan lukien:

  • hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos),
  • hepatiitti C tai
  • ihmisen immuunikatovirus (positiiviset HIV 1/2 vasta-aineet). ---HUOMAUTUKSIA: Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty B-hepatiitti-ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV RNA:n suhteen. Potilaat, joilla on HIV/AIDS ja joilla on riittävä viruslääkitys viruskuorman hallitsemiseksi, sallitaan, jos he ovat vakaita ja ovat olleet hoidossa >= 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen (tutkimuslääkkeiden) ensimmäistä annosta. Potilaat, joilla on virushepatiitti ja joiden viruskuormitus on hallinnassa, sallittaisiin estävän antiviraalisen hoidon aikana.
• Aiempi tyypin I tai tyypin II diabetes mellitus, joka vaatii insuliinia.
• Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä: aivohalvaus, sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon/perifeerisen valtimoiden ohitusleikkaus, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) luokka III tai IV.
• Synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai QTcF > 480 millisekuntia
• Aste >= 2 hallitsematon tai hoitamaton hyperkolesterolemia (>300 mg/dl) tai hypertriglyseridemia (>300 mg/dl)
• Aiempi tai aktiivinen tulehduksellinen suolistosairaus (IBD) tai aktiivinen suolistotulehdus (divertikuliitti)
• Keuhkosairaus: keuhkosairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus, idiopaattinen keuhkofibroosi, kystinen fibroosi, aspergilloosi, aktiivinen tuberkuloosi tai opportunistiset infektiot (pneumocystis-keuhkokuume tai sytomegaloviruskeuhkokuume)
• Hoito vahvoilla CYP3A:n estäjillä tai vahvoilla CYP3A:n indusoijilla 2 viikon tai 5 lääkkeen eliminaation puoliintumisajan kuluessa, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
• Aiempi allerginen reaktio darolutamidille tai ipatasertibille.
• Mikä tahansa tila, joka tutkijan mielestä heikentäisi potilaiden kykyä noudattaa tutkimusmenettelyjä.

Vaiheen II osallistumiskriteerit:

- Histologisesti vahvistettu diagnoosi paikallisesta, hoitamattomasta eturauhassyövästä, jolla on korkean riskin piirteitä. Korkean riskin ominaisuudet määritellään seuraavasti:

• Kaksi tai useampi eturauhasen biopsiasta saatu sydän, jotka ovat luokkaa 4 (Gleason-pisteet 4+4=8) tai korkeammat, TAI
• Vaihe T3-4 (kliinisellä tutkimuksella tai magneettikuvauksella), M0 ja vähintään 2 eturauhasen biopsiaa, jotka ovat luokkaa 3 (Gleason-pisteet 4+3=7) tai korkeammat.

HUOMAA: Pahanlaatuisuuden patologinen vahvistus on suoritettava osallistuvan paikan (esim. osallistuvan sivuston olisi annettava raportit; jos osallistuva kohde ei ole antanut koehenkilön patologiaraporttia, osallistuvan toimipisteen tulee pyytää arkistokudosta sisäiseen patologian arviointiin.)

• Riittävästi arkistokudosta (vähintään 2 ydintä) saatavilla kohdennettua sekvensointia ja immunohistokemiaa varten PTEN-häviön arvioimiseksi käyttämällä Ventana SP218 -immunohistokemiallista määritystä paikallisessa laitoksessa. Myös seuraavan sukupolven sekvensointi voidaan hyväksyä IHC-tuloksesta riippumatta, mutta kudosta on myös oltava riittävästi PTEN-arvioimiseksi IHC:n avulla.

  - PTEN-ilmentymisen suhteen arvioitu kasvain tulee valita sen perusteella, että se sisältää sekä korkealaatuista että suuren määrän kasvainpitoisuutta. PTEN-ilmentymisen suhteen arvioitu dia tulee tallentaa vahvistavaa keskustarkistusta varten. Kelpoisuus perustuu paikalliseen arviointiin.

• Mitattavissa oleva PSA

• Täytyy olla näyttöä PI3K-reitin aktivoinnista. Tämä voi tapahtua osoittamalla PTEN-häviö paikallisen laitoksen arviointia kohti, mikä määritellään siten, että 50 % tai enemmän kasvainkudoksesta on negatiivinen PTEN-ilmentymisen suhteen Ventana SP218 -immunohistokemiallisessa määrityksessä. Vaihtoehtoisesti hyväksyvä muutos PTEN:ssä, PIK3CA:ssa tai AKT1:ssä seuraavan sukupolven sekvensoinnissa voidaan myös hyväksyä PTEN-ilmentymisestä riippumatta.

  - Kvalifioivia mutaatioita ovat muutokset AKT1:ssä tähteissä E17, L52 tai Q79; PIK3CA:ssa tähteissä R88, G106, K111, G118, N345, E542, E545, Q546, M1043, H1047 tai G1049; tai PTEN:ssä R130Q/C/H-substituutio tai deleetio, kehyssiirtymä tai varhaisen lopetuskodonin lisäys. Määrityksen on oltava CLIA-sertifioitu määritys, ja raportista on toimitettava kopio.

• Sairauden on oltava hoitamaton, ja henkilön on oltava kelvollinen (PI:n harkinnan mukaan) ja suunnitella radikaalia eturauhasen poistoa.
• Mies ja ≥18-vuotiaat.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 1 14 päivän sisällä ennen suostumuksen allekirjoittamista.
• Vatsan ja lantion sekä luuston CT tai MRI ≤ 90 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
• Pystyy nielemään pillereitä
• Hänellä tulee olla kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
• Seksuaalisesti aktiivisten potilaiden, elleivät he ole kirurgisesti steriilejä, tulee suostua käyttämään tehokasta suojamenetelmää ja pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta tutkimushoidon aikana ja 3 kuukauden ajan tutkimushoidon päättymisen jälkeen.
• Ilmoittautuneen lääkärin tai tutkimussuunnitelman haltijan määrittämän koehenkilön kyky ymmärtää ja noudattaa tutkimusmenettelyjä koko tutkimuksen ajan
• Osoita riittävä elimen toiminta pöytäkirjassa määritellyllä tavalla; kaikki seulontalaboratoriot on hankittava 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.

Vaiheen II poissulkemiskriteerit:

• Pienisolukarsinooman eturauhassyövän histologia. Adenokarsinooma, jolla on neuroendokriinisia piirteitä, on sallittu.
• Aktiivinen infektio, joka vaatii IV-antibiootteja
• Kaukometastaattinen sairaus N1 (alueellinen) imusolmukkeiden ulkopuolella tavanomaisissa peruskuvantamistutkimuksissa 90 päivän sisällä ennen suostumuksen allekirjoittamista.
• Tunnettu lisämaligniteetti, jonka elinajanodote on alle 5 vuotta.

• Kliinisesti merkittävä akuutti infektio, joka vaatii systeemistä antibakteerista, antifungaalista tai antiviraalista hoitoa, mukaan lukien:

  • tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti),
  • hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos),
  • hepatiitti C tai
  • ihmisen immuunikatovirus (positiiviset HIV 1/2 vasta-aineet). HUOMAUTUKSIA: Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV RNA:n suhteen. Potilaat, joilla on HIV/AIDS ja joilla on riittävä viruslääkitys viruskuorman hallitsemiseksi, sallitaan, jos he ovat vakaita ja ovat olleet hoidossa ≥ 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen (tutkimuslääkkeiden) ensimmäistä annosta. Potilaat, joilla on virushepatiitti ja joiden viruskuormitus on hallinnassa, sallittaisiin estävän antiviraalisen hoidon aikana. Testausta ei vaadita.
• Aiempi eturauhassyövän hoito: toisen sukupolven androgeenireseptorin (AR) estäjät, muut tutkittavat AR:n estäjät tai CYP17-entsyymin estäjät, sädehoito, leikkaus tai kemoterapia. Ensimmäisen sukupolven antiandrogeeni (esim. bikalutamidi) sallitaan enintään 28 päivän ajan.
• Tutkimushenkilön kuitti <= 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä; tai kasviperäisiä lääkkeitä ja marihuanatuotteita <= 1 vrk ennen ilmoittautumista.
• Lääkkeiden vastaanotto (esim. finasteridi, dutasteridi) tai aineita, jotka todennäköisesti muuttavat seerumin PSA-tasoja <= 42 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa ennen rekisteröintiä sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
• Aiempi tyypin I tai tyypin II diabetes mellitus, joka vaatii insuliinia.
• Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä: aivohalvaus, sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon/perifeerisen valtimoiden ohitusleikkaus, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) luokka III tai IV.
• Synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai QTcF > 480 millisekuntia
• Aste >= 2 hallitsematon tai hoitamaton hyperkolesterolemia (>300 mg/dl) tai hypertriglyseridemia (>300 mg/dl)
• Aiempi tai aktiivinen IBD tai aktiivinen suolistotulehdus (divertikuliitti)
• Keuhkosairaus: keuhkosairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus, idiopaattinen keuhkofibroosi, kystinen fibroosi, aspergilloosi, aktiivinen tuberkuloosi tai opportunistiset infektiot (pneumocystis-keuhkokuume tai sytomegaloviruskeuhkokuume)
• Hoito vahvoilla CYP3A:n estäjillä tai vahvoilla CYP3A:n indusoijilla 2 viikon tai 5 lääkkeen eliminaation puoliintumisajan kuluessa, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
• Aiempi allerginen reaktio darolutamidille tai ipatasertibille.
• Mikä tahansa tila, joka tutkijan mielestä heikentäisi potilaiden kykyä noudattaa tutkimusmenettelyjä.