新辅助雄激素剥夺、Darolutamide 和 Ipatasertib 治疗局限性高危前列腺癌男性 (ADDItion)

资格标准 大约 26-38 名前列腺癌患者将参加这项研究。 这包括 I 期降阶梯队列中的 6-18 名转移性或非转移性去势抵抗性前列腺癌患者，以及 II 期新辅助队列中的 20 名具有 PI3K 通路激活的高风险局部或局部晚期前列腺癌患者。

• 对于 I 期降级队列，患者必须患有 PCWG3 定义的去势抵抗性前列腺癌（转移性或非转移性）。

• 对于 II 期新辅助治疗队列，患者在入组时必须是根治性前列腺切除术的候选人，并计划接受该手术。 患者必须经组织学确诊为具有高风险特征的局部、未经治疗的前列腺癌，并且必须有足够的存档组织（至少 2 个核心）可用于靶向测序和免疫组织化学 (IHC)。 肿瘤必须具有 PI3K 通路激活。 这可以通过 IHC 确定，在这种情况下，至少 50% 的评估肿瘤组织必须在局部审查时通过免疫组织化学检测 PTEN 表达呈阴性。 或者，无论 PTEN 表达如何，下一代测序 (NGS) 中 PTEN、PIK3CA 或 AKT1 的合格改变也可以接受。 如果患者根据 NGS 结果符合条件，则仍必须进行 IHC。

  • 符合条件的突变包括 AKT1 在 E17、L52 或 Q79 残基处的变化；在 PIK3CA 的残基 R88、G106、K111、G118、N345、E542、E545、Q546、M1043、H1047 或 G1049 处；在 PTEN 中，R130Q/C/H 替换或删除、移码或引入提前终止密码子。 化验必须是 CLIA 认证的化验，并且必须提供报告的副本。

第一阶段纳入标准：

• 经组织学证实的前列腺癌
• 男性且 >= 18 岁
• ECOG 表现状态 <= 2
• 去势抵抗性前列腺癌，定义为尽管去势睾酮水平 (<50 ng/dL) 但生化、影像学和/或临床进展。 对 CRPC 的既往治疗没有限制。
• 可评估疾病，PSA >= 1.0 ng/ml (nmCRPC) 或影像学可见前列腺癌 (mCRPC)。
• 血清睾酮 < 50 纳克/分升
• 愿意接受抽血来测量 PK 水平
• 能够吞下药片
• 必须能够理解并愿意在收到受试者 ID 号之前签署书面知情同意书。
• 除非手术绝育，性活跃的患者必须同意使用有效的屏障方法，并在研究治疗期间和研究治疗结束后 3 个月内避免捐精。
• 由注册医师或方案指定人员确定，受试者在整个研究期间理解和遵守研究程序的能力
• 展示方案中定义的足够器官功能；在注册前 14 天内获得所有筛选实验室。

• 血液学

  --血红蛋白 (Hgb)：>/= 9 g/dL

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC)：>/= 1,500/uL
  • 血小板计数：>/= 100,000/uL
• 肾 - 肌酐：</= 2 x 正常上限 (ULN)

• 肝脏

  --胆红素：</= 1.5 ULN 或具有正常直接胆红素的吉尔伯特综合征

  • 天冬氨酸转氨酶 (AST) </= 2.5 x ULN
  • 丙氨酸转氨酶 (ALT)：</= 2.5 x ULN

• 血糖

  • 糖化血红蛋白：</= 7.5%
  • 空腹血糖</= 150 mg/dL

第一阶段排除标准：

• 在开始研究药物之前接受前列腺癌全身治疗 <= 21 天或 5 个半衰期（以较短者为准）的患者不符合条件。

  --注意：患者必须继续进行雄激素剥夺治疗，患者可以接受骨支持治疗。

• 小细胞癌前列腺癌的组织学。 允许具有神经内分泌特征的腺癌。
• 任何需要静脉注射抗生素的活动性感染
• 已知的预期寿命小于 2 年的其他恶性肿瘤。

• 需要全身抗菌、抗真菌或抗病毒治疗的具有临床意义的急性感染，包括：

  • 乙型肝炎（已知阳性 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果），
  • 丙型肝炎，或
  • 人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）。 ---注意：过去或已解决 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。 如果 HIV/AIDS 患者病情稳定并且在研究药物首次给药前已接受治疗 >= 4 周，则接受足够的抗病毒治疗以控制病毒载量的 HIV/AIDS 受试者将被允许。 病毒载量受控的病毒性肝炎受试者将被允许接受抑制性抗病毒治疗。
• 需要胰岛素的 I 型或 II 型糖尿病病史。
• 注册前 6 个月内出现以下任何一种情况：中风、心肌梗塞、严重/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级充血性心力衰竭。
• 先天性长 QT 综合征或 QTcF > 480 毫秒
• >= 2 级未控制或未治疗的高胆固醇血症 (>300 mg/dL) 或高甘油三酯血症 (>300 mg/dL)
• 有活动性炎症性肠病 (IBD) 或活动性肠炎症（憩室炎）的病史
• 肺部疾病：肺炎、间质性肺病、特发性肺纤维化、囊性纤维化、曲霉病、活动性肺结核或机会性感染史（肺孢子菌肺炎或巨细胞病毒性肺炎）
• 在研究药物开始前 2 周或 5 个药物消除半衰期（以较长者为准）内使用强 CYP3A 抑制剂或强 CYP3A 诱导剂治疗
• 对 darolutamide 或 ipatasertib 的过敏反应史。
• 研究者认为会损害患者遵守研究程序的能力的任何情况。

第二阶段纳入标准：

-具有高风险特征的局部、未经治疗的前列腺癌的组织学确认诊断。 高风险特征定义为：

• 来自前列腺活检的两个或多个等级组 4（格里森评分 4+4=8）或更高的核心，或
• T3-4 期（通过临床检查或 MRI）、M0 和至少 2 个来自前列腺活检的核心为等级组 3（格里森评分 4+3=7）或更高。

注：恶性肿瘤的病理学确认必须由参与站点（即 报告应由参与站点出具；如果受试者的病理报告未由参与站点出具，则参与站点应要求存档组织进行内部病理学审查。）

• 足够的存档组织（至少 2 个核心）可用于靶向测序和免疫组织化学，以在当地机构使用 Ventana SP218 免疫组织化学测定评估 PTEN 丢失。 无论 IHC 结果如何，下一代测序也是可以接受的，但也必须有足够的组织来通过 IHC 评估 PTEN。

  -- 评估 PTEN 表达的肿瘤应根据包含高级别和高体积的肿瘤内容来选择。 评估 PTEN 表达的载玻片应保存以供确认性中央审查。 资格取决于当地审查。

• 可测量的PSA

• 必须有 PI3K 通路激活的证据。 这可以通过根据当地机构评估证明 PTEN 丢失来实现，定义为 50% 或更多的肿瘤组织在 Ventana SP218 免疫组织化学测定中对 PTEN 表达呈阴性。 或者，无论 PTEN 表达如何，下一代测序中 PTEN、PIK3CA 或 AKT1 的合格改变也可以接受。

  --合格突变包括 AKT1 在 E17、L52 或 Q79 残基处的变化；在 PIK3CA 的残基 R88、G106、K111、G118、N345、E542、E545、Q546、M1043、H1047 或 G1049 处；或在 PTEN 中进行 R130Q/C/H 替换，或删除、移码或引入提前终止密码子。 化验必须是 CLIA 认证的化验，并且必须提供报告的副本。

• 疾病必须未经治疗，受试者必须有资格（根据 PI 判断）并计划接受根治性前列腺切除术。
• 男性且年满 18 岁。
• 签署同意书前 14 天内 ECOG 表现状态≤1。
• 在开始研究药物前 ≤ 90 天内进行腹部和骨盆的 CT 或 MRI 以及骨扫描。
• 能够吞下药片
• 必须有能力理解并愿意在开始研究药物之前签署书面知情同意书。
• 性活跃的患者，除非手术绝育，必须同意使用有效的屏障方法，并在研究治疗期间和研究治疗结束后 3 个月内避免捐精。
• 由注册医师或方案指定人员确定，受试者在整个研究期间理解和遵守研究程序的能力
• 展示方案中定义的足够器官功能；在注册前 14 天内获得所有筛选实验室。

II 期排除标准：

• 小细胞癌前列腺癌的组织学。 允许具有神经内分泌特征的腺癌。
• 需要静脉注射抗生素的活动性感染
• 签署同意书前 90 天内常规基线影像学研究中 N1（区域）淋巴结以外的远处转移性疾病。
• 已知的预期寿命 < 5 年的其他恶性肿瘤。

• 需要全身抗菌、抗真菌或抗病毒治疗的具有临床意义的急性感染，包括：

  • 结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和放射学检查结果，以及符合当地实践的结核病检测），
  • 乙型肝炎（已知阳性 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果），
  • 丙型肝炎，或
  • 人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）。 注：过去或已解决 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。 如果 HIV/AIDS 患者病情稳定并且在首次服用研究药物前已接受治疗 ≥ 4 周，则接受充分抗病毒治疗以控制病毒载量的受试者将被允许入组。 病毒载量受控的病毒性肝炎受试者将被允许接受抑制性抗病毒治疗。 不需要测试。
• 前列腺癌的既往治疗：第二代雄激素受体 (AR) 抑制剂、其他研究性 AR 抑制剂或 CYP17 酶抑制剂、放射疗法、手术或化学疗法。 第一代抗雄激素（例如 比卡鲁胺）允许使用 28 天或更短时间。
• 在注册前 <= 28 天内收到调查代理；或草药和大麻产品在注册前 <= 1 天内。
• 药物收据（例如 非那雄胺、度他雄胺）或可能在注册前 <= 42 天或 5 个半衰期（以较短者为准）内改变血清 PSA 水平的药物。
• 需要胰岛素的 I 型或 II 型糖尿病病史。
• 注册前 6 个月内出现以下任何一种情况：中风、心肌梗塞、严重/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级充血性心力衰竭。
• 先天性长 QT 综合征或 QTcF > 480 毫秒
• >= 2 级未控制或未治疗的高胆固醇血症 (>300 mg/dL) 或高甘油三酯血症 (>300 mg/dL)
• 活动性 IBD 病史或活动性肠道炎症（憩室炎）
• 肺部疾病：肺炎、间质性肺病、特发性肺纤维化、囊性纤维化、曲霉病、活动性肺结核或机会性感染史（肺孢子菌肺炎或巨细胞病毒性肺炎）
• 在研究药物开始前 2 周或 5 个药物消除半衰期（以较长者为准）内使用强 CYP3A 抑制剂或强 CYP3A 诱导剂治疗
• 对 darolutamide 或 ipatasertib 的过敏反应史。
• 研究者认为会损害患者遵守研究程序的能力的任何情况。