Privação androgênica neoadjuvante, darolutamida e ipatasertibe em homens com câncer de próstata localizado de alto risco (ADDItion)

Critérios de Elegibilidade Aproximadamente 26-38 pacientes com câncer de próstata serão incluídos neste estudo. Isso inclui 6-18 pacientes na coorte de desescalonamento de Fase I com câncer de próstata resistente à castração metastático ou não metastático e 20 pacientes na coorte neoadjuvante de Fase II com câncer de próstata localmente avançado ou localizado de alto risco com ativação da via PI3K.

• Para a coorte de desescalonamento da Fase I, o paciente deve ter câncer de próstata resistente à castração (metastático ou não metastático), conforme definido pelo PCWG3.

• Para a coorte neoadjuvante de Fase II, o paciente deve ser candidato à prostatectomia radical no momento da inscrição e estar planejando se submeter a esse procedimento. O paciente deve ter um diagnóstico confirmado histologicamente de câncer de próstata localizado e não tratado com características de alto risco e deve ter tecido de arquivo suficiente (pelo menos 2 núcleos) disponível para sequenciamento direcionado e imuno-histoquímica (IHC). O tumor deve ter ativação da via PI3K. Isso pode ser determinado por IHC, caso em que pelo menos 50% do tecido tumoral avaliado deve ser negativo para expressão de PTEN por imuno-histoquímica na revisão local. Alternativamente, a alteração de qualificação em PTEN, PIK3CA ou AKT1 no sequenciamento de próxima geração (NGS) também é aceitável para ser elegível, independentemente da expressão de PTEN. Se o paciente se qualificar com base nos resultados do NGS, a IHC ainda deverá ser realizada.

  • As mutações de qualificação incluem alterações em AKT1 nos resíduos E17, L52 ou Q79; em PIK3CA nos resíduos R88, G106, K111, G118, N345, E542, E545, Q546, M1043, H1047 ou G1049; em PTEN, uma substituição R130Q/C/H ou uma deleção, deslocamento de estrutura ou introdução de códon de parada inicial. O ensaio deve ser certificado pelo CLIA e uma cópia do relatório deve ser fornecida.

Critérios de inclusão da Fase I:

• Câncer de próstata confirmado histologicamente
• Homem e >= 18 anos de idade
• Status de desempenho ECOG de <= 2
• Câncer de próstata resistente à castração, definido como progressão bioquímica, radiográfica e/ou clínica apesar do nível castrado de testosterona (<50 ng/dL). Não há restrição de terapias anteriores para CRPC.
• Doença avaliável, com PSA >= 1,0 ng/ml (nmCRPC) ou câncer de próstata visível na imagem (mCRPC).
• Testosterona sérica < 50 ng/dL
• Disposto a se submeter a coletas de sangue para medir os níveis de PK
• Capaz de engolir comprimidos
• Deve ter capacidade de compreensão e vontade de assinar um consentimento informado por escrito antes de receber um número de identificação do indivíduo.
• A menos que cirurgicamente estéreis, os pacientes sexualmente ativos devem concordar em usar um método de barreira eficaz e abster-se de doar esperma durante o tratamento do estudo e por 3 meses após o final do tratamento do estudo.
• Conforme determinado pelo médico inscrito ou designado pelo protocolo, a capacidade do sujeito de entender e cumprir os procedimentos do estudo durante toda a duração do estudo
• Demonstrar função adequada do órgão, conforme definido no protocolo; todos os laboratórios de triagem devem ser obtidos dentro de 14 dias antes do registro.

• hematológico

  --Hemoglobina (Hgb): >/= 9 g/dL

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): >/= 1.500/uL
  • Contagem de plaquetas: >/= 100.000/uL
• Renal --Creatinina: </= 2 x limite superior do normal (ULN)

• hepático

  --Bilirrubina: </= 1,5 LSN ou síndrome de Gilbert com bilirrubina direta normal

  • Aspartato aminotransferase (AST) </= 2,5 x LSN
  • Alanina aminotransferase (ALT): </= 2,5 x LSN

• Açúcar sanguíneo

  • HbA1C: </= 7,5%
  • Glicemia em jejum</= 150 mg/dL

Critérios de Exclusão da Fase I:

• Pacientes recebendo terapia sistêmica para câncer de próstata <= 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes de iniciar o medicamento do estudo não são elegíveis.

  --NOTA: Os pacientes devem continuar a terapia de privação de andrógenos e podem receber terapia de suporte ósseo.

• Histologia do câncer de próstata com carcinoma de pequenas células. Adenocarcinoma com características neuroendócrinas é permitido.
• Qualquer infecção ativa que exija antibióticos IV
• Malignidade adicional conhecida com expectativa de vida < 2 anos.

• Infecção aguda clinicamente significativa que requer terapia antibacteriana, antifúngica ou antiviral sistêmica, incluindo:

  • hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)),
  • hepatite C ou
  • vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos). ---NOTAS: Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV. Indivíduos com HIV/AIDS com terapia antiviral adequada para controlar a carga viral seriam permitidos se estivessem estáveis ​​e estivessem em tratamento por >= 4 semanas antes da primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo. Indivíduos com hepatite viral com carga viral controlada seriam permitidos durante a terapia antiviral supressiva.
• História de diabetes mellitus tipo I ou tipo II que requer insulina.
• Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes do registro: acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, angina pectoris grave/instável, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica, insuficiência cardíaca congestiva New York Heart Association (NYHA) classe III ou IV.
• Síndrome do QT longo congênito ou QTcF > 480 milissegundos
• Grau >= 2 hipercolesterolemia não controlada ou não tratada (>300 mg/dL) ou hipertrigliceridemia (>300 mg/dL)
• História ou doença inflamatória intestinal ativa (DII) ou inflamação intestinal ativa (diverticulite)
• Doença pulmonar: pneumonite, doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar idiopática, fibrose cística, aspergilose, tuberculose ativa ou história de infecções oportunistas (pneumocystis pneumonia ou citomegalovírus pneumonia)
• Tratamento com inibidores fortes de CYP3A ou indutores fortes de CYP3A dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação do medicamento, o que for mais longo, antes do início do medicamento do estudo
• História de reação alérgica à darolutamida ou ipatasertib.
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, prejudique a capacidade dos pacientes de cumprir os procedimentos do estudo.

Critérios de inclusão da Fase II:

-Diagnóstico confirmado histologicamente de câncer de próstata localizado e não tratado com características de alto risco. Recursos de alto risco são definidos como:

• Dois ou mais núcleos de biópsia de próstata que são de grupo 4 (escore de Gleason 4+4=8) ou superior, OU
• Estágio T3-4 (por exame clínico ou ressonância magnética), M0 e pelo menos 2 núcleos de biópsia de próstata que são grupo de grau 3 (escore de Gleason 4+3=7) ou superior.

NOTA: A confirmação patológica de malignidade deve ser realizada pelo centro participante (ou seja, relatórios devem ser emitidos pelo site participante; se o relatório de patologia de um indivíduo não foi emitido pelo centro participante, o tecido de arquivo deve ser solicitado pelo centro participante para revisão da patologia interna.)

• Tecido de arquivo suficiente (pelo menos 2 núcleos) disponível para sequenciamento direcionado e imuno-histoquímica para avaliar a perda de PTEN usando o ensaio de imuno-histoquímica Ventana SP218 na instituição local. O sequenciamento de próxima geração também é aceitável para ser elegível, independentemente do resultado de IHC, mas também deve haver tecido suficiente para avaliar PTEN por IHC.

  --O tumor avaliado para a expressão de PTEN deve ser selecionado com base em conter alto grau e alto volume de conteúdo tumoral. A lâmina avaliada para expressão de PTEN deve ser salva para revisão central confirmatória. A elegibilidade é baseada na revisão local.

• PSA mensurável

• Deve ter evidência de ativação da via PI3K. Isso pode ser demonstrado pela perda de PTEN por avaliação da instituição local, definida como 50% ou mais de tecido tumoral sendo negativo para expressão de PTEN no ensaio de imuno-histoquímica Ventana SP218. Alternativamente, a alteração de qualificação em PTEN, PIK3CA ou AKT1 no sequenciamento de próxima geração também é aceitável para ser elegível, independentemente da expressão de PTEN.

  --Mutações qualificadas incluem alterações em AKT1 nos resíduos E17, L52 ou Q79; em PIK3CA nos resíduos R88, G106, K111, G118, N345, E542, E545, Q546, M1043, H1047 ou G1049; ou em PTEN uma substituição R130Q/C/H, ou uma deleção, mudança de quadro ou introdução de códon de parada inicial. O ensaio deve ser certificado pelo CLIA e uma cópia do relatório deve ser fornecida.

• A doença não deve ser tratada e o sujeito deve ser elegível (a critério do PI) e planejar se submeter à prostatectomia radical.
• Sexo masculino e ≥18 anos de idade.
• Status de desempenho ECOG de ≤ 1 dentro de 14 dias antes da assinatura do consentimento.
• TC ou RM do abdômen e da pelve e cintilografia óssea dentro de ≤ 90 dias antes de iniciar o medicamento do estudo.
• Capaz de engolir comprimidos
• Deve ter capacidade de compreensão e disposição para assinar um consentimento informado por escrito antes de iniciar o medicamento do estudo.
• Pacientes sexualmente ativos, a menos que sejam cirurgicamente estéreis, devem concordar em usar um método de barreira eficaz e abster-se de doar esperma durante o tratamento do estudo e por 3 meses após o término do tratamento do estudo.
• Conforme determinado pelo médico inscrito ou designado pelo protocolo, a capacidade do sujeito de entender e cumprir os procedimentos do estudo durante toda a duração do estudo
• Demonstrar função adequada do órgão, conforme definido no protocolo; todos os laboratórios de triagem devem ser obtidos dentro de 14 dias antes do registro.

Critérios de Exclusão da Fase II:

• Histologia do câncer de próstata com carcinoma de pequenas células. Adenocarcinoma com características neuroendócrinas é permitido.
• Infecção ativa que requer antibióticos IV
• Doença metastática distante além dos linfonodos N1 (regionais) em estudos de imagem de linha de base convencionais dentro de 90 dias antes da assinatura do consentimento.
• Malignidade adicional conhecida com expectativa de vida < 5 anos.

• Infecção aguda clinicamente significativa que requer terapia antibacteriana, antifúngica ou antiviral sistêmica, incluindo:

  • tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local),
  • hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)),
  • hepatite C ou
  • vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos). OBSERVAÇÕES: Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV. Indivíduos com HIV/AIDS com terapia antiviral adequada para controlar a carga viral seriam permitidos se estivessem estáveis ​​e estivessem em tratamento por ≥ 4 semanas antes da primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo. Indivíduos com hepatite viral com carga viral controlada seriam permitidos durante a terapia antiviral supressiva. Teste não necessário.
• Tratamento prévio de câncer de próstata com: inibidores de receptor de andrógeno (AR) de segunda geração, outros inibidores de AR em investigação ou inibidores da enzima CYP17, radioterapia, cirurgia ou quimioterapia. Antiandrógeno de primeira geração (ex. bicalutamida) por 28 dias ou menos é permitido.
• Recebimento de um agente de investigação em <= 28 dias antes do registro; ou medicamentos fitoterápicos e produtos de maconha dentro de <= 1 dia antes do registro.
• Recebimento de medicamentos (ex. finasterida, dutasterida) ou agentes que possam alterar os níveis séricos de PSA em <= 42 dias ou 5 meias-vidas antes do registro, o que for menor.
• História de diabetes mellitus tipo I ou tipo II que requer insulina.
• Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes do registro: acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, angina pectoris grave/instável, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica, insuficiência cardíaca congestiva New York Heart Association (NYHA) classe III ou IV.
• Síndrome do QT longo congênito ou QTcF > 480 milissegundos
• Grau >= 2 hipercolesterolemia não controlada ou não tratada (>300 mg/dL) ou hipertrigliceridemia (>300 mg/dL)
• História ou DII ativa ou inflamação intestinal ativa (diverticulite)
• Doença pulmonar: pneumonite, doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar idiopática, fibrose cística, aspergilose, tuberculose ativa ou história de infecções oportunistas (pneumocystis pneumonia ou citomegalovírus pneumonia)
• Tratamento com inibidores fortes de CYP3A ou indutores fortes de CYP3A dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação do medicamento, o que for mais longo, antes do início do medicamento do estudo
• História de reação alérgica à darolutamida ou ipatasertib.
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, prejudique a capacidade dos pacientes de cumprir os procedimentos do estudo.