限局性高リスク前立腺癌の男性における術前補助アンドロゲン除去、ダロルタミド、およびイパタセルチブ (ADDItion)

適格基準 約26～38人の前立腺癌患者がこの研究に登録されます。 これには、転移性または非転移性去勢抵抗性前立腺がんのフェーズ I 段階的縮小コホートの 6 ～ 18 人の患者と、PI3K 経路活性化を有する高リスクの限局性または局所進行性前立腺がんのフェーズ II ネオアジュバント コホートの 20 人の患者が含まれます。

• フェーズIの段階的縮小コホートの場合、PCWG3で定義されているように、患者は去勢抵抗性前立腺癌（転移性または非転移性）を持っている必要があります。

• 第II相ネオアジュバントコホートの場合、患者は登録時に根治的前立腺全摘除術の候補者であり、この手順を受ける予定である必要があります。 患者は、組織学的に確認された、高リスクの特徴を持つ局所的で未治療の前立腺癌の診断を受けている必要があり、標的配列決定および免疫組織化学 (IHC) に利用できる十分なアーカイブ組織 (少なくとも 2 コア) が必要です。 腫瘍は PI3K 経路活性化を持っている必要があります。 これは IHC によって決定できます。この場合、評価された腫瘍組織の少なくとも 50% は、ローカル レビューで免疫組織化学によって PTEN 発現が陰性でなければなりません。 あるいは、PTEN の発現に関係なく、次世代シーケンシング (NGS) で PTEN、PIK3CA、または AKT1 の修飾を修飾することも適格であると認められます。 患者が NGS の結果に基づいて資格がある場合でも、IHC を実施する必要があります。

  • 修飾変異には、残基 E17、L52、または Q79 での AKT1 の変化が含まれます。 PIK3CA の残基 R88、G106、K111、G118、N345、E542、E545、Q546、M1043、H1047、または G1049。 PTEN では、R130Q/C/H 置換または欠失、フレームシフト、または早期停止コドンの導入。 アッセイは CLIA 認定のアッセイである必要があり、レポートのコピーを提供する必要があります。

フェーズ I 包含基準:

• -組織学的に確認された前立腺癌
• 18歳以上の男性
• <= 2のECOGパフォーマンスステータス
• -テストステロンの去勢レベル（<50 ng / dL）にもかかわらず、生化学的、放射線学的、および/または臨床的進行として定義される去勢抵抗性前立腺癌。 CRPC の以前の治療に制限はありません。
• -評価可能な疾患、PSA >= 1.0 ng/ml (nmCRPC) または画像で目に見える前立腺がん (mCRPC)。
• 血清テストステロン < 50 ng/dL
• -PKレベルを測定するために採血を喜んで受けます
• 錠剤を飲み込むことができる
• -被験者ID番号を受け取る前に、書面によるインフォームドコンセントを理解する能力と署名する意欲が必要です。
• 外科的に無菌でない限り、性的に活発な患者は、効果的なバリア法を使用し、研究治療中および研究治療終了後3か月間精子提供を控えることに同意する必要があります。
• -登録医師またはプロトコル被指名者によって決定されるように、被験者が研究の全期間にわたって研究手順を理解し、遵守する能力
• プロトコルで定義されているように、適切な臓器機能を示します。すべてのスクリーニングラボは、登録前の 14 日以内に取得する必要があります。

• 血液学

  -- ヘモグロビン (Hgb): >/= 9 g/dL

  • 絶対好中球数 (ANC): >/= 1,500/uL
  • 血小板数: >/= 100,000/uL
• 腎臓 -- クレアチニン: </= 2 x 正常値の上限 (ULN)

• 肝臓

  -- ビリルビン: </= 1.5 ULN または正常な直接ビリルビンを伴うギルバート症候群

  • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) </= 2.5 x ULN
  • アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT): </= 2.5 x ULN

• 血糖

  • HbA1C: </= 7.5%
  • 空腹時血糖</= 150 mg/dL

フェーズ I 除外基準:

• -前立腺がんの全身療法を受けている患者 <= 21 日または 5 半減期 (どちらか短い方) 治験薬を開始する前に、適格ではありません。

  --注: 患者はアンドロゲン除去療法を継続する必要があり、患者は骨支持療法を受けることができます。

• 小細胞癌前立腺癌の組織学。 神経内分泌機能を伴う腺癌は許可されます。
• IV 抗生物質を必要とする活動性感染症
• -平均余命が2年未満の既知の追加の悪性腫瘍。

• -全身の抗菌、抗真菌、または抗ウイルス療法を必要とする臨床的に重大な急性感染症。

  • B型肝炎（既知の陽性HBV表面抗原（HBsAg）結果）、
  • C型肝炎、または
  • ヒト免疫不全ウイルス (HIV 1/2 抗体陽性)。 ---注: 過去に HBV に感染した、または解決した患者 (B 型肝炎コア抗体 [抗 HBc] の存在および HBsAg の非存在として定義) は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。 ウイルス量を制御するための適切な抗ウイルス療法を受けたHIV / AIDSの被験者は、安定していて、治験薬の最初の投与前に> = 4週間治療を受けている場合に許可されます。 ウイルス量が制御されたウイルス性肝炎の被験者は、抑制抗ウイルス療法を受けている間は許可されます。
• -インスリンを必要とするI型またはII型糖尿病の病歴。
• -登録前6か月以内に次のいずれか：脳卒中、心筋梗塞、重度/不安定狭心症、冠状動脈/末梢動脈バイパス移植片、うっ血性心不全 ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIIIまたはIV。
• 先天性QT延長症候群またはQTcF > 480ミリ秒
• グレード >= 2 のコントロールされていない、または未治療の高コレステロール血症 (>300 mg/dL) または高トリグリセリド血症 (>300 mg/dL)
• -病歴または活動性の炎症性腸疾患（IBD）または活動性の腸の炎症（憩室炎）
• 肺疾患：肺炎、間質性肺疾患、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、アスペルギルス症、活動性結核、または日和見感染症（ニューモシスチス肺炎またはサイトメガロウイルス肺炎）の病歴
• -強力なCYP3A阻害剤または強力なCYP3A誘導剤による治療 治験薬の開始前の2週間または5回の薬物消失半減期のいずれか長い方
• -ダロルタミドまたはイパタセルチブに対するアレルギー反応の病歴。
• -治験責任医師の意見では、患者の能力を損なうと思われる状態 研究手順を順守する。

フェーズ II 包含基準:

-組織学的に確認された、リスクの高い機能を備えた局所的な未治療の前立腺癌の診断。 高リスク機能は次のように定義されます。

• -グレードグループ4（グリソンスコア4 + 4 = 8）以上の前立腺生検からの2つ以上のコア、または
• -ステージT3-4（臨床検査またはMRIによる）、M0、およびグレードグループ3（グリソンスコア4 + 3 = 7）以上の前立腺生検からの少なくとも2つのコア。

注: 悪性腫瘍の病理学的確認は、参加サイト (すなわち レポートは参加サイトによって発行される必要があります。被験者の病理レポートが参加施設から発行されていない場合は、内部病理検査のために参加施設からアーカイブ組織を要求する必要があります。)

• ローカル機関で Ventana SP218 免疫組織化学アッセイを使用して PTEN 損失を評価するためのターゲット シーケンスおよび免疫組織化学に使用できる十分なアーカイブ組織 (少なくとも 2 コア)。 次世代シーケンスも、IHC の結果に関係なく適格であると認められますが、IHC で PTEN を評価するには十分な組織が必要です。

  -- PTEN 発現を評価する腫瘍は、腫瘍内容物の高グレードと高容量の両方を含むことに基づいて選択する必要があります。 PTEN 発現について評価されたスライドは、確認のための中央レビュー用に保存する必要があります。 資格は、ローカル レビューに基づきます。

• 測定可能なPSA

• PI3K 経路活性化の証拠が必要です。 これは、Ventana SP218 免疫組織化学アッセイで腫瘍組織の 50% 以上が PTEN 発現に対して陰性であると定義される、ローカル機関の評価ごとに PTEN 損失を実証することによって可能です。 あるいは、PTEN の発現に関係なく、次世代シーケンシングで PTEN、PIK3CA、または AKT1 の修飾を修飾することも適格であると認められます。

  --適格な突然変異には、残基E17、L52、またはQ79でのAKT1の変化が含まれます。 PIK3CA の残基 R88、G106、K111、G118、N345、E542、E545、Q546、M1043、H1047、または G1049。または PTEN では、R130Q/C/H 置換、欠失、フレームシフト、または早期終止コドンの導入。 アッセイは CLIA 認定のアッセイである必要があり、レポートのコピーを提供する必要があります。

• -病気は未治療である必要があり、被験者は（PIの裁量により）資格があり、前立腺全摘除術を受ける予定がある必要があります。
• 18歳以上の男性。
• -同意に署名する前の14日以内のECOGパフォーマンスステータスが1以下。
• -治験薬を開始する前の≤90日以内の腹部および骨盤のCTまたはMRIおよび骨スキャン。
• 錠剤を飲み込むことができる
• -治験薬を開始する前に、書面によるインフォームドコンセントを理解する能力と署名する意欲が必要です。
• 性的に活発な患者は、外科的に無菌でない限り、効果的なバリア法を使用し、研究治療中および研究治療終了後3か月間精子提供を控えることに同意する必要があります。
• -登録医師またはプロトコル被指名者によって決定されるように、被験者が研究の全期間にわたって研究手順を理解し、遵守する能力
• プロトコルで定義されているように、適切な臓器機能を示します。すべてのスクリーニングラボは、登録前の 14 日以内に取得する必要があります。

フェーズ II 除外基準:

• 小細胞癌前立腺癌の組織学。 神経内分泌機能を伴う腺癌は許可されます。
• IV抗生物質を必要とする活動性感染症
• -同意に署名する前の90日以内の従来のベースラインイメージング研究でのN1（局所）リンパ節を超える遠隔転移性疾患。
• -平均余命が5年未満の既知の追加の悪性腫瘍。

• -全身の抗菌、抗真菌、または抗ウイルス療法を必要とする臨床的に重大な急性感染症。

  • 結核（病歴、身体診察、X線所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）、
  • B型肝炎（既知の陽性HBV表面抗原（HBsAg）結果）、
  • C型肝炎、または
  • ヒト免疫不全ウイルス (HIV 1/2 抗体陽性)。 注: 過去または解決済みの HBV 感染 (B 型肝炎コア抗体 [抗 HBc] の存在および HBsAg の非存在として定義される) を有する患者は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。 -ウイルス量を制御するための適切な抗ウイルス療法を受けているHIV / AIDSの被験者は、安定していて、治験薬の初回投与前に4週間以上治療を受けている場合に許可されます。 ウイルス量が制御されたウイルス性肝炎の被験者は、抑制抗ウイルス療法を受けている間は許可されます。 テストは必要ありません。
• -前立腺がんの前治療：第二世代アンドロゲン受容体（AR）阻害剤、他の治験中のAR阻害剤またはCYP17酵素阻害剤、放射線療法、手術、または化学療法。 第一世代抗アンドロゲン（例えば ビカルタミド) は 28 日以内であれば許可されます。
• 登録前28日以内に治験薬を受領;または、登録の 1 日以内に漢方薬およびマリファナ製品を使用した。
• 薬の受け取り（例： フィナステリド、デュタステリド）または登録前の42日以内または5半減期のいずれか短い方以内に血清PSAレベルを変化させる可能性が高い薬剤。
• -インスリンを必要とするI型またはII型糖尿病の病歴。
• -登録前6か月以内に次のいずれか：脳卒中、心筋梗塞、重度/不安定狭心症、冠状動脈/末梢動脈バイパス移植片、うっ血性心不全 ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIIIまたはIV。
• 先天性QT延長症候群またはQTcF > 480ミリ秒
• グレード >= 2 のコントロールされていない、または未治療の高コレステロール血症 (>300 mg/dL) または高トリグリセリド血症 (>300 mg/dL)
• -病歴または活動性IBDまたは活動性腸炎（憩室炎）
• 肺疾患：肺炎、間質性肺疾患、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、アスペルギルス症、活動性結核、または日和見感染症（ニューモシスチス肺炎またはサイトメガロウイルス肺炎）の病歴
• -強力なCYP3A阻害剤または強力なCYP3A誘導剤による治療 治験薬の開始前の2週間または5回の薬物消失半減期のいずれか長い方
• -ダロルタミドまたはイパタセルチブに対するアレルギー反応の病歴。
• -治験責任医師の意見では、患者の能力を損なうと思われる状態 研究手順を順守する。