Neoadjuvante Androgendeprivation, Darolutamid und Ipatasertib bei Männern mit lokalisiertem Prostatakrebs mit hohem Risiko (ADDItion)

Zulassungskriterien Ungefähr 26-38 Patienten mit Prostatakrebs werden in diese Studie aufgenommen. Dazu gehören 6–18 Patienten in der Phase-I-Deeskalationskohorte mit metastasiertem oder nicht metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs und 20 Patienten in der neoadjuvanten Phase-II-Kohorte mit lokalisiertem oder lokal fortgeschrittenem Hochrisiko-Prostatakrebs mit Aktivierung des PI3K-Signalwegs.

• Für die Deeskalationskohorte der Phase I muss der Patient kastrationsresistenten Prostatakrebs (metastasierend oder nicht metastasierend) haben, wie von PCWG3 definiert.

• Für die neoadjuvante Phase-II-Kohorte muss der Patient zum Zeitpunkt der Aufnahme ein Kandidat für eine radikale Prostatektomie sein und planen, sich diesem Verfahren zu unterziehen. Der Patient muss eine histologisch bestätigte Diagnose eines lokalisierten, unbehandelten Prostatakrebses mit Hochrisikomerkmalen haben und muss über ausreichend Archivgewebe (mindestens 2 Kerne) für die gezielte Sequenzierung und Immunhistochemie (IHC) verfügen. Der Tumor muss eine Aktivierung des PI3K-Signalwegs aufweisen. Dies kann durch IHC bestimmt werden, wobei in diesem Fall mindestens 50 % des untersuchten Tumorgewebes negativ für die PTEN-Expression durch Immunhistochemie bei lokaler Überprüfung sein müssen. Alternativ ist auch eine qualifizierende Änderung in PTEN, PIK3CA oder AKT1 bei der Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) akzeptabel, um unabhängig von der PTEN-Expression in Frage zu kommen. Wenn der Patient aufgrund der NGS-Ergebnisse qualifiziert ist, muss IHC trotzdem durchgeführt werden.

  • Zu den qualifizierenden Mutationen gehören Änderungen in AKT1 an den Resten E17, L52 oder Q79; in PIK3CA an den Resten R88, G106, K111, G118, N345, E542, E545, Q546, M1043, H1047 oder G1049; in PTEN eine R130Q/C/H-Substitution oder eine Deletion, Rasterverschiebung oder Einführung eines frühen Stoppcodons. Der Assay muss ein CLIA-zertifizierter Assay sein, und eine Kopie des Berichts muss bereitgestellt werden.

Phase-I-Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigter Prostatakrebs
• Männlich und >= 18 Jahre alt
• ECOG-Leistungsstatus von <= 2
• Kastrationsresistenter Prostatakrebs, definiert als biochemische, radiologische und/oder klinische Progression trotz kastriertem Testosteronspiegel (<50 ng/dL). Es gibt keine Beschränkung für vorherige Therapien für CRPC.
• Auswertbare Erkrankung mit PSA >= 1,0 ng/ml (nmCRPC) oder sichtbarem Prostatakrebs in der Bildgebung (mCRPC).
• Serum-Testosteron < 50 ng/dL
• Bereit, sich Blutentnahmen zu unterziehen, um die PK-Spiegel zu messen
• Pillen schlucken können
• Muss in der Lage sein zu verstehen und bereit zu sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen, bevor eine Probanden-ID-Nummer erhalten wird.
• Sofern nicht chirurgisch sterilisiert, müssen sexuell aktive Patienten zustimmen, während der Studienbehandlung und für 3 Monate nach Ende der Studienbehandlung eine wirksame Barrieremethode anzuwenden und auf eine Samenspende zu verzichten.
• Wie vom einschreibenden Arzt oder Protokollbeauftragten bestimmt, Fähigkeit des Probanden, die Studienverfahren für die gesamte Dauer der Studie zu verstehen und einzuhalten
• Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion, wie im Protokoll definiert; alle Screening-Labore müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung bezogen werden.

• Hämatologisch

  - Hämoglobin (Hgb): >/= 9 g/dl

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC): >/= 1.500/uL
  • Thrombozytenzahl: >/= 100.000/uL
• Nieren - Kreatinin: </= 2 x Obergrenze des Normalwertes (ULN)

• Leber

  --Bilirubin: </= 1,5 ULN oder Gilbert-Syndrom mit normalem direktem Bilirubin

  • Aspartataminotransferase (AST) </= 2,5 x ULN
  • Alaninaminotransferase (ALT): </= 2,5 x ULN

• Blutzucker

  • HbA1C: </= 7,5 %
  • Nüchternglukose</= 150 mg/dL

Phase-I-Ausschlusskriterien:

• Patienten, die eine systemische Therapie gegen Prostatakrebs <= 21 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor Beginn des Studienmedikaments erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.

  --HINWEIS: Die Patienten müssen die Androgendeprivationstherapie fortsetzen, und die Patienten können eine knochenunterstützende Therapie erhalten.

• Histologie des kleinzelligen Prostatakarzinoms. Adenokarzinom mit neuroendokrinen Merkmalen ist erlaubt.
• Jede aktive Infektion, die intravenöse Antibiotika erfordert
• Bekannte zusätzliche maligne Erkrankung mit einer Lebenserwartung von < 2 Jahren.

• Klinisch signifikante akute Infektion, die eine systemische antibakterielle, antimykotische oder antivirale Therapie erfordert, einschließlich:

  • Hepatitis B (bekannter positiver HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis),
  • Hepatitis C oder
  • humanes Immunschwächevirus (positive HIV 1/2-Antikörper). ---HINWEISE: Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist. Patienten mit HIV/AIDS mit adäquater antiviraler Therapie zur Kontrolle der Viruslast wären zugelassen, wenn sie stabil sind und vor der ersten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente >= 4 Wochen behandelt wurden. Probanden mit viraler Hepatitis mit kontrollierter Viruslast wären während einer unterdrückenden antiviralen Therapie zugelassen.
• Insulinpflichtiger Diabetes mellitus Typ I oder Typ II in der Vorgeschichte.
• Eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung: Schlaganfall, Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, koronare/periphere Arterien-Bypass-Operation, dekompensierte Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV.
• Angeborenes langes QT-Syndrom oder QTcF > 480 Millisekunden
• Grad >= 2 unkontrollierte oder unbehandelte Hypercholesterinämie (>300 mg/dl) oder Hypertriglyceridämie (>300 mg/dl)
• Vorgeschichte oder aktive entzündliche Darmerkrankung (IBD) oder aktive Darmentzündung (Divertikulitis)
• Lungenerkrankung: Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, idiopathische Lungenfibrose, zystische Fibrose, Aspergillose, aktive Tuberkulose oder opportunistische Infektionen in der Vorgeschichte (Pneumocystis-Pneumonie oder Cytomegalovirus-Pneumonie)
• Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren oder starken CYP3A-Induktoren innerhalb von 2 Wochen oder 5 Eliminationshalbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der Studienmedikation
• Vorgeschichte einer allergischen Reaktion auf Darolutamid oder Ipatasertib.
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, die Studienverfahren einzuhalten.

Phase-II-Einschlusskriterien:

-Histologisch bestätigte Diagnose eines lokalisierten, unbehandelten Prostatakrebses mit Hochrisikomerkmalen. Merkmale mit hohem Risiko sind definiert als:

• Zwei oder mehr Kerne aus einer Prostatabiopsie der Gradgruppe 4 (Gleason-Score 4+4=8) oder höher, ODER
• Stadium T3-4 (durch klinische Untersuchung oder MRT), M0 und mindestens 2 Kerne aus Prostatabiopsie, die Gradgruppe 3 (Gleason-Score 4+3=7) oder höher sind.

HINWEIS: Die pathologische Bestätigung der Malignität muss vom teilnehmenden Standort durchgeführt werden (d. h. Berichte sollten von der teilnehmenden Site herausgegeben werden; Wenn der pathologische Bericht eines Probanden nicht von der teilnehmenden Einrichtung ausgestellt wurde, sollte archiviertes Gewebe von der teilnehmenden Einrichtung zur internen pathologischen Überprüfung angefordert werden.)

• Ausreichend Archivgewebe (mindestens 2 Kerne) verfügbar für gezielte Sequenzierung und Immunhistochemie, um den PTEN-Verlust mit dem Ventana SP218 Immunhistochemie-Assay in der örtlichen Einrichtung zu bewerten. Die Sequenzierung der nächsten Generation ist auch akzeptabel, um unabhängig vom IHC-Ergebnis in Frage zu kommen, aber es muss auch genügend Gewebe vorhanden sein, um durch IHC auf PTEN untersucht zu werden.

  --Der auf PTEN-Expression bewertete Tumor sollte basierend darauf ausgewählt werden, dass er sowohl hochgradigen als auch großen Tumorgehalt enthält. Der auf PTEN-Expression ausgewertete Objektträger sollte zur bestätigenden zentralen Überprüfung aufbewahrt werden. Die Berechtigung basiert auf einer lokalen Überprüfung.

• Messbarer PSA-Wert

• Muss einen Nachweis für die Aktivierung des PI3K-Signalwegs haben. Dies kann durch den Nachweis des PTEN-Verlusts gemäß der Bewertung der örtlichen Institution erfolgen, definiert als 50 % oder mehr des Tumorgewebes, das im Ventana SP218-Immunhistochemie-Assay negativ für die PTEN-Expression ist. Alternativ ist auch eine qualifizierende Veränderung in PTEN, PIK3CA oder AKT1 bei der Sequenzierung der nächsten Generation akzeptabel, unabhängig von der PTEN-Expression.

  - Qualifizierende Mutationen umfassen Änderungen in AKT1 an den Resten E17, L52 oder Q79; in PIK3CA an den Resten R88, G106, K111, G118, N345, E542, E545, Q546, M1043, H1047 oder G1049; oder in PTEN eine R130Q/C/H-Substitution oder eine Deletion, Rasterverschiebung oder Einführung eines frühen Stoppcodons. Der Assay muss ein CLIA-zertifizierter Assay sein, und eine Kopie des Berichts muss bereitgestellt werden.

• Die Krankheit muss unbehandelt sein und der Proband muss (nach PI-Ermessen) für eine radikale Prostatektomie geeignet sein und planen.
• Männlich und ≥ 18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus von ≤ 1 innerhalb von 14 Tagen vor Unterzeichnung der Zustimmung.
• CT oder MRT von Bauch und Becken und Knochenscan innerhalb von ≤ 90 Tagen vor Beginn der Studienmedikation.
• Pillen schlucken können
• Muss in der Lage sein zu verstehen und bereit sein, vor Beginn der Studienmedikation eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Sexuell aktive Patienten, es sei denn, sie sind chirurgisch steril, müssen zustimmen, während der Studienbehandlung und für 3 Monate nach Ende der Studienbehandlung eine wirksame Barrieremethode anzuwenden und auf eine Samenspende zu verzichten.
• Wie vom einschreibenden Arzt oder Protokollbeauftragten bestimmt, Fähigkeit des Probanden, die Studienverfahren für die gesamte Dauer der Studie zu verstehen und einzuhalten
• Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion, wie im Protokoll definiert; alle Screening-Labore müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung bezogen werden.

Phase-II-Ausschlusskriterien:

• Histologie des kleinzelligen Prostatakarzinoms. Adenokarzinom mit neuroendokrinen Merkmalen ist erlaubt.
• Aktive Infektion, die IV-Antibiotika erfordert
• Fernmetastasierung jenseits der N1 (regionalen) Lymphknoten bei konventionellen bildgebenden Basisstudien innerhalb von 90 Tagen vor Unterzeichnung der Einwilligung.
• Bekannte zusätzliche maligne Erkrankung mit einer Lebenserwartung von < 5 Jahren.

• Klinisch signifikante akute Infektion, die eine systemische antibakterielle, antimykotische oder antivirale Therapie erfordert, einschließlich:

  • Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests in Übereinstimmung mit der örtlichen Praxis umfasst),
  • Hepatitis B (bekannter positiver HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis),
  • Hepatitis C oder
  • humanes Immunschwächevirus (positive HIV 1/2-Antikörper). HINWEISE: Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist. Patienten mit HIV/AIDS mit adäquater antiviraler Therapie zur Kontrolle der Viruslast wären zugelassen, wenn sie stabil sind und vor der ersten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente ≥ 4 Wochen behandelt wurden. Probanden mit viraler Hepatitis mit kontrollierter Viruslast wären während einer unterdrückenden antiviralen Therapie zugelassen. Prüfung nicht erforderlich.
• Vorherige Behandlung von Prostatakrebs mit: Androgenrezeptor (AR)-Inhibitoren der zweiten Generation, anderen in der Erprobung befindlichen AR-Inhibitoren oder CYP17-Enzyminhibitoren, Strahlentherapie, Operation oder Chemotherapie. Antiandrogen der ersten Generation (z. Bicalutamid) für 28 Tage oder weniger ist erlaubt.
• Eingang eines Prüfarztes innerhalb von <= 28 Tagen vor Registrierung; oder pflanzliche Medikamente und Marihuanaprodukte innerhalb von <= 1 Tag vor der Registrierung.
• Einnahme von Medikamenten (z. Finasterid, Dutasterid) oder Wirkstoffe, die den Serum-PSA-Spiegel voraussichtlich innerhalb von <= 42 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor der Registrierung verändern, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
• Insulinpflichtiger Diabetes mellitus Typ I oder Typ II in der Vorgeschichte.
• Eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung: Schlaganfall, Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, koronare/periphere Arterien-Bypass-Operation, dekompensierte Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV.
• Angeborenes langes QT-Syndrom oder QTcF > 480 Millisekunden
• Grad >= 2 unkontrollierte oder unbehandelte Hypercholesterinämie (>300 mg/dl) oder Hypertriglyceridämie (>300 mg/dl)
• Vorgeschichte oder aktive IBD oder aktive Darmentzündung (Divertikulitis)
• Lungenerkrankung: Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, idiopathische Lungenfibrose, zystische Fibrose, Aspergillose, aktive Tuberkulose oder opportunistische Infektionen in der Vorgeschichte (Pneumocystis-Pneumonie oder Cytomegalovirus-Pneumonie)
• Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren oder starken CYP3A-Induktoren innerhalb von 2 Wochen oder 5 Eliminationshalbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der Studienmedikation
• Vorgeschichte einer allergischen Reaktion auf Darolutamid oder Ipatasertib.
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, die Studienverfahren einzuhalten.