국부적 고위험 전립선암 남성의 신보조제 안드로겐 결핍, 다롤루타마이드 및 이파타서팁 (ADDItion)

자격 기준 대략 26-38명의 전립선암 환자가 이 연구에 등록됩니다. 여기에는 전이성 또는 비전이성 거세 저항성 전립선암이 있는 1단계 단계적 단계적 축소 코호트의 6-18명의 환자와 PI3K 경로 활성화가 있는 고위험 국소 또는 국소 진행성 전립선암이 있는 2단계 선행 보조 코호트의 20명의 환자가 포함됩니다.

• 1단계 단계적 축소 코호트의 경우 환자는 PCWG3에서 정의한 대로 거세 저항성 전립선암(전이성 또는 비전이성)이 있어야 합니다.

• 2상 신보강 코호트의 경우, 환자는 등록 시점에 근치적 전립선 절제술 대상자여야 하고 이 시술을 받을 계획이어야 합니다. 환자는 조직학적으로 확인된 국부적이고 치료되지 않은 고위험 기능의 전립선암 진단을 받아야 하며 표적 시퀀싱 및 면역조직화학(IHC)에 사용할 수 있는 충분한 보관 조직(최소 2개 코어)이 있어야 합니다. 종양에는 PI3K 경로 활성화가 있어야 합니다. 이것은 IHC에 의해 결정될 수 있으며, 이 경우 평가된 종양 조직의 50% 이상이 국소 검토에서 면역조직화학에 의해 PTEN 발현에 대해 음성이어야 합니다. 또는 차세대 시퀀싱(NGS)에서 PTEN, PIK3CA 또는 AKT1의 적격 변경도 PTEN 발현에 관계없이 적격으로 허용됩니다. 환자가 NGS 결과에 따라 자격이 있는 경우에도 IHC를 수행해야 합니다.

  • 적격 돌연변이에는 잔기 E17, L52 또는 Q79에서 AKT1의 변화가 포함됩니다. PIK3CA의 잔기 R88, G106, K111, G118, N345, E542, E545, Q546, M1043, H1047 또는 G1049; PTEN에서 R130Q/C/H 치환 또는 결실, 프레임 이동 또는 초기 정지 코돈의 도입. 분석은 CLIA 인증 분석이어야 하며 보고서 사본을 제공해야 합니다.

1상 포함 기준:

• 조직학적으로 확인된 전립선암
• 남성 및 >= 18세
• <= 2의 ECOG 수행 상태
• 테스토스테론의 거세 수준(<50 ng/dL)에도 불구하고 생화학적, 방사선학적 및/또는 임상적 진행으로 정의되는 거세 저항성 전립선암. CRPC에 대한 이전 치료법에 대한 제한은 없습니다.
• PSA >= 1.0 ng/ml(nmCRPC) 또는 영상에서 보이는 전립선암(mCRPC)을 갖는 평가 가능한 질병.
• 혈청 테스토스테론 < 50ng/dL
• PK 수준을 측정하기 위해 채혈을 기꺼이 받음
• 알약을 삼킬 수 있음
• 피험자 ID 번호를 받기 전에 서면 동의서를 이해하고 서명할 의지가 있어야 합니다.
• 외과적으로 불임 상태가 아닌 한, 성생활이 활발한 환자는 효과적인 차단 방법을 사용하고 연구 치료 기간 동안 및 연구 치료 종료 후 3개월 동안 정자 기증을 삼가는 데 동의해야 합니다.
• 등록 의사 또는 프로토콜 지정인이 결정한 바와 같이, 전체 연구 기간 동안 연구 절차를 이해하고 준수할 수 있는 피험자의 능력
• 프로토콜에 정의된 대로 적절한 장기 기능을 보여줍니다. 등록 전 14일 이내에 모든 스크리닝 실험실을 확보해야 합니다.

• 혈액학

  --헤모글로빈(Hgb): >/= 9g/dL

  • 절대호중구수(ANC): >/= 1,500/uL
  • 혈소판 수: >/= 100,000/uL
• 신장 --크레아티닌: </= 2 x 정상 상한(ULN)

• 간

  --빌리루빈: </= 1.5 ULN 또는 정상 직접 빌리루빈이 있는 길버트 증후군

  • 아스파테이트 아미노전이효소(AST) </= 2.5 x ULN
  • 알라닌 아미노전이효소(ALT): </= 2.5 x ULN

• 혈당

  • HbA1C: </= 7.5%
  • 공복 혈당</= 150mg/dL

1단계 제외 기준:

• 연구 약물을 시작하기 전에 21일 미만 또는 5 반감기(둘 중 더 짧은 쪽)에 대한 전립선암에 대한 전신 요법을 받는 환자는 자격이 없습니다.

  --참고: 환자는 안드로겐 차단 요법을 계속해야 하며 환자는 뼈 지지 요법을 받을 수 있습니다.

• 소세포 암종 전립선 암의 조직학. 신경내분비 기능을 가진 선암종은 허용됩니다.
• IV 항생제가 필요한 활동성 감염
• 기대 수명이 2년 미만인 알려진 추가 악성 종양.

• 다음을 포함하여 전신 항균, 항진균 또는 항바이러스 요법이 필요한 임상적으로 중요한 급성 감염:

  • B형 간염(알려진 양성 HBV 표면 항원(HBsAg) 결과),
  • C형 간염, 또는
  • 인간 면역결핍 바이러스(양성 HIV 1/2 항체). ---참고: 과거 또는 해결된 HBV 감염(B형 간염 코어 항체[anti-HBc]의 존재 및 HBsAg의 부재로 정의됨)이 있는 환자가 자격이 있습니다. C형 간염(HCV) 항체에 대해 양성인 환자는 중합효소 연쇄 반응이 HCV RNA에 대해 음성인 경우에만 자격이 있습니다. 바이러스 부하를 조절하기 위해 적절한 항바이러스 요법을 받는 HIV/AIDS 대상자는 안정적이고 연구 약물(들)의 첫 번째 투여 전 >= 4주 동안 치료를 받은 경우 허용될 것입니다. 바이러스 부하가 조절된 바이러스성 간염 환자는 억제 항바이러스 요법을 받는 동안 허용됩니다.
• 인슐린을 필요로 하는 I형 또는 II형 진성 당뇨병의 병력.
• 등록 전 6개월 이내에 다음 중 임의의 것: 뇌졸중, 심근 경색, 중증/불안정 협심증, 관상/말초 동맥 우회술, 울혈성 심부전 New York Heart Association(NYHA) 클래스 III 또는 IV.
• 선천성 긴 QT 증후군 또는 QTcF > 480밀리초
• 등급 >= 2 조절되지 않거나 치료되지 않은 고콜레스테롤혈증(>300mg/dL) 또는 고중성지방혈증(>300mg/dL)
• 활동성 염증성 장 질환(IBD) 또는 활동성 장 염증(게실염)의 병력 또는 활동성
• 폐 질환: 폐렴, 간질성 폐질환, 특발성 폐섬유증, 낭포성 섬유증, 아스페르길루스증, 활동성 결핵 또는 기회 감염 병력(폐포자충 폐렴 또는 거대세포 바이러스 폐렴)
• 연구 약물 시작 전 2주 또는 5 약물 제거 반감기 ​​중 더 긴 기간 내에 강력한 CYP3A 억제제 또는 강력한 CYP3A 유도제로 치료
• darolutamide 또는 ipatasertib에 대한 알레르기 반응의 병력.
• 연구자의 의견으로 연구 절차를 준수하는 환자의 능력을 손상시킬 수 있는 모든 상태.

2상 포함 기준:

-고위험 기능을 가진 국소적이고 치료되지 않은 전립선암의 조직학적으로 확인된 진단. 고위험 기능은 다음과 같이 정의됩니다.

• 등급 그룹 4(Gleason 점수 4+4=8) 이상인 전립선 생검에서 2개 이상의 코어, 또는
• T3-4기(임상 검사 또는 MRI에 의해), M0 및 등급 그룹 3(Gleason 점수 4+3=7) 이상인 전립선 생검으로부터의 코어 2개 이상.

참고: 악성 종양의 병리학적 확인은 참여 부위(즉, 보고서는 참여 사이트에서 발행해야 합니다. 피험자의 병리 보고서가 참여 사이트에서 발행되지 않은 경우 내부 병리 검토를 위해 참여 사이트에서 보관 조직을 요청해야 합니다.)

• 로컬 기관에서 Ventana SP218 면역조직화학 분석을 사용하여 PTEN 손실을 평가하기 위한 표적 시퀀싱 및 면역조직화학에 사용할 수 있는 충분한 보관 조직(최소 2개 코어). 차세대 시퀀싱도 IHC 결과와 상관없이 적격이 될 수 있지만 IHC에서 PTEN을 평가할 수 있는 충분한 조직이 있어야 합니다.

  --PTEN 발현에 대해 평가된 종양은 높은 등급 및 많은 양의 종양 함량을 모두 포함하는 것에 기초하여 선택되어야 합니다. PTEN 발현에 대해 평가된 슬라이드는 확증적인 중앙 검토를 위해 저장해야 합니다. 자격은 현지 검토를 기반으로 합니다.

• 측정 가능한 PSA

• PI3K 경로 활성화의 증거가 있어야 합니다. 이는 Ventana SP218 면역조직화학 분석에서 PTEN 발현에 대해 음성인 종양 조직의 50% 이상으로 정의되는 지역 기관 평가당 PTEN 손실을 입증함으로써 가능합니다. 또는 차세대 시퀀싱에서 PTEN, PIK3CA 또는 AKT1의 적격 변경도 PTEN 발현에 관계없이 적격으로 허용됩니다.

  -- 적격 돌연변이에는 잔기 E17, L52 또는 Q79에서 AKT1의 변화가 포함됩니다. PIK3CA의 잔기 R88, G106, K111, G118, N345, E542, E545, Q546, M1043, H1047 또는 G1049; 또는 PTEN에서 R130Q/C/H 치환, 또는 결실, 프레임이동 또는 초기 정지 코돈의 도입. 분석은 CLIA 인증 분석이어야 하며 보고서 사본을 제공해야 합니다.

• 질병은 치료되지 않아야 하고 피험자는 (PI 재량에 따라) 자격이 있고 근치적 전립선 절제술을 받을 계획이어야 합니다.
• 남성 및 ≥18세.
• 동의 서명 전 14일 이내에 ECOG 수행 상태가 ≤ 1입니다.
• 연구 약물을 시작하기 전 ≤90일 이내의 복부 및 골반의 CT 또는 MRI 및 뼈 스캔.
• 알약을 삼킬 수 있음
• 연구 약물을 시작하기 전에 사전 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력이 있어야 합니다.
• 성적으로 왕성한 환자는 외과적으로 불임 상태가 아닌 한 효과적인 장벽 방법을 사용하고 연구 치료 기간 동안 및 연구 치료 종료 후 3개월 동안 정자 기증을 삼가는 데 동의해야 합니다.
• 등록 의사 또는 프로토콜 지정인이 결정한 바와 같이, 전체 연구 기간 동안 연구 절차를 이해하고 준수할 수 있는 피험자의 능력
• 프로토콜에 정의된 대로 적절한 장기 기능을 보여줍니다. 등록 전 14일 이내에 모든 스크리닝 실험실을 확보해야 합니다.

2단계 제외 기준:

• 소세포 암종 전립선 암의 조직학. 신경내분비 기능을 가진 선암종은 허용됩니다.
• IV 항생제가 필요한 활동성 감염
• 동의 서명 전 90일 이내에 기존의 기본 영상 연구에서 N1(국소) 림프절을 넘어선 원거리 전이성 질환.
• 기대 수명이 5년 미만인 알려진 추가 악성 종양.

• 다음을 포함하여 전신 항균, 항진균 또는 항바이러스 요법이 필요한 임상적으로 중요한 급성 감염:

  • 결핵(임상 병력, 신체 검사, 방사선 소견, 현지 관행에 따른 결핵 검사를 포함하는 임상 평가),
  • B형 간염(알려진 양성 HBV 표면 항원(HBsAg) 결과),
  • C형 간염, 또는
  • 인간 면역결핍 바이러스(양성 HIV 1/2 항체). 참고: 과거 또는 해결된 HBV 감염(B형 간염 코어 항체[anti-HBc]의 존재 및 HBsAg의 부재로 정의됨)이 있는 환자가 적합합니다. C형 간염(HCV) 항체에 대해 양성인 환자는 중합효소 연쇄 반응이 HCV RNA에 대해 음성인 경우에만 자격이 있습니다. 바이러스 양을 조절하기 위해 적절한 항바이러스 요법을 받는 HIV/AIDS 대상자는 안정적이고 연구 약물(들)의 첫 번째 투여 전 ≥ 4주 동안 치료를 받은 경우 허용될 것입니다. 바이러스 부하가 조절된 바이러스성 간염 환자는 억제 항바이러스 요법을 받는 동안 허용됩니다. 테스트가 필요하지 않습니다.
• 2세대 안드로겐 수용체(AR) 억제제, 기타 연구용 AR 억제제 또는 CYP17 효소 억제제, 방사선 요법, 수술 또는 화학 요법을 사용한 전립선암의 사전 치료. 1세대 항안드로겐(예: bicalutamide)는 28일 이하로 허용됩니다.
• 등록 전 <= 28일 이내에 조사 에이전트 수령; 또는 등록 전 1일 이내의 약초 및 마리화나 제품.
• 의약품 수령(예: finasteride, dutasteride) 또는 등록 전 <= 42일 또는 5 반감기(둘 중 더 짧은 기간) 이내에 혈청 PSA 수치를 변경할 가능성이 있는 제제.
• 인슐린을 필요로 하는 I형 또는 II형 진성 당뇨병의 병력.
• 등록 전 6개월 이내에 다음 중 임의의 것: 뇌졸중, 심근 경색, 중증/불안정 협심증, 관상/말초 동맥 우회술, 울혈성 심부전 New York Heart Association(NYHA) 클래스 III 또는 IV.
• 선천성 긴 QT 증후군 또는 QTcF > 480밀리초
• 등급 >= 2 조절되지 않거나 치료되지 않은 고콜레스테롤혈증(>300mg/dL) 또는 고중성지방혈증(>300mg/dL)
• 활동성 IBD 또는 활동성 장 염증(게실염)의 병력 또는 활동성
• 폐 질환: 폐렴, 간질성 폐질환, 특발성 폐섬유증, 낭포성 섬유증, 아스페르길루스증, 활동성 결핵 또는 기회 감염 병력(폐포자충 폐렴 또는 거대세포 바이러스 폐렴)
• 연구 약물 시작 전 2주 또는 5 약물 제거 반감기 ​​중 더 긴 기간 내에 강력한 CYP3A 억제제 또는 강력한 CYP3A 유도제로 치료
• darolutamide 또는 ipatasertib에 대한 알레르기 반응의 병력.
• 연구자의 의견으로 연구 절차를 준수하는 환자의 능력을 손상시킬 수 있는 모든 상태.