Deprivación androgénica neoadyuvante, darolutamida e ipatasertib en hombres con cáncer de próstata localizado de alto riesgo (ADDItion)

Criterios de elegibilidad Aproximadamente 26-38 pacientes con cáncer de próstata se inscribirán en este estudio. Esto incluye de 6 a 18 pacientes en la cohorte de desescalada de Fase I con cáncer de próstata metastásico o no metastásico resistente a la castración, y 20 pacientes en la cohorte neoadyuvante de Fase II con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado de alto riesgo que tiene activación de la vía PI3K.

• Para la cohorte de desescalada de Fase I, el paciente debe tener cáncer de próstata resistente a la castración (metastásico o no metastásico), según lo definido por PCWG3.

• Para la cohorte de neoadyuvancia de Fase II, el paciente debe ser candidato para una prostatectomía radical en el momento de la inscripción y estar planeando someterse a este procedimiento. El paciente debe tener un diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer de próstata localizado, no tratado, con características de alto riesgo y debe tener suficiente tejido de archivo (al menos 2 núcleos) disponible para la secuenciación específica y la inmunohistoquímica (IHC). El tumor debe tener activación de la vía PI3K. Esto se puede determinar mediante IHC, en cuyo caso al menos el 50 % del tejido tumoral evaluado debe ser negativo para la expresión de PTEN mediante inmunohistoquímica en la revisión local. Alternativamente, la alteración de calificación en PTEN, PIK3CA o AKT1 en la secuenciación de próxima generación (NGS) también es aceptable para ser elegible, independientemente de la expresión de PTEN. Si el paciente califica según los resultados de NGS, aún se debe realizar IHC.

  • Las mutaciones calificadas incluyen cambios en AKT1 en los residuos E17, L52 o Q79; en PIK3CA en los residuos R88, G106, K111, G118, N345, E542, E545, Q546, M1043, H1047 o G1049; en PTEN una sustitución R130Q/C/H o una deleción, cambio de marco o introducción de un codón de parada temprano. El ensayo debe ser un ensayo certificado por CLIA y se debe proporcionar una copia del informe.

Criterios de inclusión de la Fase I:

• Cáncer de próstata confirmado histológicamente
• Hombre y >= 18 años de edad
• Estado funcional ECOG de <= 2
• Cáncer de próstata resistente a la castración, definido como progresión bioquímica, radiográfica y/o clínica a pesar del nivel de castración de testosterona (<50 ng/dL). No hay restricción en las terapias anteriores para CRPC.
• Enfermedad evaluable, con PSA >= 1,0 ng/ml (nmCRPC) o cáncer de próstata visible en imágenes (mCRPC).
• Testosterona sérica < 50 ng/dL
• Dispuesto a someterse a extracciones de sangre para medir los niveles de PK
• Capaz de tragar pastillas
• Debe tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito antes de recibir un número de identificación del sujeto.
• A menos que sean estériles quirúrgicamente, los pacientes sexualmente activos deben aceptar usar un método de barrera efectivo y abstenerse de donar esperma durante el tratamiento del estudio y durante los 3 meses posteriores al final del tratamiento del estudio.
• Según lo determine el médico de inscripción o el designado del protocolo, la capacidad del sujeto para comprender y cumplir con los procedimientos del estudio durante todo el estudio.
• Demostrar una función adecuada de los órganos tal como se define en el protocolo; todos los laboratorios de detección se obtendrán dentro de los 14 días anteriores al registro.

• Hematológico

  --Hemoglobina (Hgb): >/= 9 g/dL

  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC): >/= 1500/uL
  • Recuento de plaquetas: >/= 100.000/ul
• Renal --Creatinina: </= 2 x límite superior normal (LSN)

• Hepático

  --Bilirrubina: </= 1.5 LSN o síndrome de Gilbert con bilirrubina directa normal

  • Aspartato aminotransferasa (AST) </= 2,5 x LSN
  • Alanina aminotransferasa (ALT): </= 2,5 x LSN

• Azúcar en la sangre

  • HbA1C: </= 7,5 %
  • Glucosa en ayunas</= 150 mg/dL

Criterios de exclusión de la fase I:

• Los pacientes que reciben terapia sistémica para el cáncer de próstata <= 21 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de comenzar con el fármaco del estudio no son elegibles.

  --NOTA: Los pacientes deben continuar con la terapia de privación de andrógenos y pueden recibir terapia de apoyo óseo.

• Histología del carcinoma de células pequeñas del cáncer de próstata. Se permite el adenocarcinoma con características neuroendocrinas.
• Cualquier infección activa que requiera antibióticos IV
• Neoplasia maligna adicional conocida que tiene una esperanza de vida < 2 años.

• Infección aguda clínicamente significativa que requiere terapia sistémica antibacteriana, antifúngica o antiviral, que incluye:

  • hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)),
  • hepatitis C, o
  • virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos). ---NOTAS: Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC. Se permitiría a los sujetos con VIH/SIDA con terapia antiviral adecuada para controlar la carga viral si están estables y han estado en tratamiento durante >= 4 semanas antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio. Se permitiría a los sujetos con hepatitis viral con carga viral controlada mientras estén en terapia antiviral supresora.
• Historia de diabetes mellitus tipo I o tipo II que requiera insulina.
• Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores al registro: accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, angina de pecho grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA).
• Síndrome de QT largo congénito o QTcF > 480 milisegundos
• Grado >= 2 hipercolesterolemia no controlada o no tratada (>300 mg/dL) o hipertrigliceridemia (>300 mg/dL)
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal activa (EII) o inflamación intestinal activa (diverticulitis)
• Enfermedad pulmonar: neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, aspergilosis, tuberculosis activa o antecedentes de infecciones oportunistas (neumonía por pneumocystis o neumonía por citomegalovirus)
• Tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A o inductores potentes de CYP3A en las 2 semanas o 5 semividas de eliminación del fármaco, lo que sea más largo, antes del inicio del fármaco del estudio
• Antecedentes de reacción alérgica a darolutamida o ipatasertib.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, pueda afectar la capacidad de los pacientes para cumplir con los procedimientos del estudio.

Criterios de inclusión de la fase II:

-Diagnóstico confirmado histológicamente de cáncer de próstata localizado, no tratado, con características de alto riesgo. Las características de alto riesgo se definen como:

• Dos o más núcleos de biopsia de próstata que sean del grupo de grado 4 (puntuación de Gleason 4+4=8) o superior, O
• Etapa T3-4 (por examen clínico o MRI), M0 y al menos 2 núcleos de biopsia de próstata que sean del grupo de grado 3 (puntuación de Gleason 4+3=7) o superior.

NOTA: La confirmación patológica de malignidad debe ser realizada por el sitio participante (es decir, los informes deben ser emitidos por el sitio participante; si el sitio participante no emitió el informe patológico de un sujeto, el sitio participante debe solicitar tejido de archivo para una revisión patológica interna).

• Suficiente tejido de archivo (al menos 2 núcleos) disponible para secuenciación dirigida e inmunohistoquímica para evaluar la pérdida de PTEN mediante el ensayo de inmunohistoquímica Ventana SP218 en la institución local. La secuenciación de próxima generación también es aceptable para ser elegible independientemente del resultado de IHC, pero también debe haber suficiente tejido para evaluar PTEN por IHC.

  --El tumor evaluado para la expresión de PTEN debe seleccionarse en función de que contenga un alto grado y un alto volumen de contenido tumoral. El portaobjetos evaluado para la expresión de PTEN debe guardarse para una revisión central de confirmación. La elegibilidad se basa en la revisión local.

• PSA medible

• Debe tener evidencia de activación de la vía PI3K. Esto puede ser mediante la demostración de la pérdida de PTEN por evaluación de la institución local, definida como 50 % o más del tejido tumoral que es negativo para la expresión de PTEN en el ensayo de inmunohistoquímica Ventana SP218. Alternativamente, la alteración de calificación en PTEN, PIK3CA o AKT1 en la secuenciación de próxima generación también es aceptable para ser elegible, independientemente de la expresión de PTEN.

  --Las mutaciones que califican incluyen cambios en AKT1 en los residuos E17, L52 o Q79; en PIK3CA en los residuos R88, G106, K111, G118, N345, E542, E545, Q546, M1043, H1047 o G1049; o en PTEN una sustitución R130Q/C/H, o una deleción, cambio de marco de lectura o introducción de un codón de parada temprano. El ensayo debe ser un ensayo certificado por CLIA y se debe proporcionar una copia del informe.

• La enfermedad no debe recibir tratamiento y el sujeto debe ser elegible para (a discreción de PI) y planear someterse a una prostatectomía radical.
• Varón y ≥18 años de edad.
• Estado funcional ECOG de ≤ 1 dentro de los 14 días anteriores a la firma del consentimiento.
• Tomografía computarizada o resonancia magnética del abdomen y la pelvis y gammagrafía ósea dentro de ≤90 días antes de comenzar el fármaco del estudio.
• Capaz de tragar pastillas
• Debe tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito antes de comenzar con el fármaco del estudio.
• Los pacientes sexualmente activos, a menos que estén estériles quirúrgicamente, deben aceptar usar un método de barrera efectivo y abstenerse de donar esperma durante el tratamiento del estudio y durante los 3 meses posteriores al final del tratamiento del estudio.
• Según lo determine el médico de inscripción o el designado del protocolo, la capacidad del sujeto para comprender y cumplir con los procedimientos del estudio durante todo el estudio.
• Demostrar una función adecuada de los órganos tal como se define en el protocolo; todos los laboratorios de detección se obtendrán dentro de los 14 días anteriores al registro.

Criterios de exclusión de la fase II:

• Histología del carcinoma de células pequeñas del cáncer de próstata. Se permite el adenocarcinoma con características neuroendocrinas.
• Infección activa que requiere antibióticos IV
• Enfermedad metastásica a distancia más allá de los ganglios linfáticos N1 (regionales) en estudios de imágenes de referencia convencionales dentro de los 90 días anteriores a la firma del consentimiento.
• Neoplasia maligna adicional conocida que tiene una esperanza de vida < 5 años.

• Infección aguda clínicamente significativa que requiere terapia sistémica antibacteriana, antifúngica o antiviral, que incluye:

  • tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local),
  • hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)),
  • hepatitis C, o
  • virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos). NOTAS: Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC. Se permitiría a los sujetos con VIH/SIDA con terapia antiviral adecuada para controlar la carga viral si están estables y han estado en tratamiento durante ≥ 4 semanas antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio. Se permitiría a los sujetos con hepatitis viral con carga viral controlada mientras estén en terapia antiviral supresora. Prueba no requerida.
• Tratamiento previo de cáncer de próstata con: inhibidores del receptor de andrógenos (AR) de segunda generación, otros inhibidores de AR en investigación o inhibidores de la enzima CYP17, radioterapia, cirugía o quimioterapia. Antiandrógeno de primera generación (p. bicalutamida) durante 28 días o menos.
• Recepción de un agente en investigación dentro de <= 28 días antes del registro; o medicamentos a base de hierbas y productos de marihuana dentro de <= 1 día antes del registro.
• Recepción de medicamentos (p. finasteride, dutasteride) o agentes que puedan alterar los niveles séricos de PSA dentro de <= 42 días o 5 semividas antes del registro, lo que sea más corto.
• Historia de diabetes mellitus tipo I o tipo II que requiera insulina.
• Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores al registro: accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, angina de pecho grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA).
• Síndrome de QT largo congénito o QTcF > 480 milisegundos
• Grado >= 2 hipercolesterolemia no controlada o no tratada (>300 mg/dL) o hipertrigliceridemia (>300 mg/dL)
• Antecedentes de EII activa o inflamación intestinal activa (diverticulitis)
• Enfermedad pulmonar: neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, aspergilosis, tuberculosis activa o antecedentes de infecciones oportunistas (neumonía por pneumocystis o neumonía por citomegalovirus)
• Tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A o inductores potentes de CYP3A en las 2 semanas o 5 semividas de eliminación del fármaco, lo que sea más largo, antes del inicio del fármaco del estudio
• Antecedentes de reacción alérgica a darolutamida o ipatasertib.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, pueda afectar la capacidad de los pacientes para cumplir con los procedimientos del estudio.