Neoadjuverende androgendeprivation, darolutamid og ipatasertib hos mænd med lokaliseret prostatakræft med høj risiko (ADDItion)

Berettigelseskriterier Ca. 26-38 patienter med prostatacancer vil blive indskrevet i denne undersøgelse. Dette omfatter 6-18 patienter i fase I-deeskaleringskohorten med metastatisk eller ikke-metastatisk kastrationsresistent prostatacancer, og 20 patienter i fase II neoadjuverende kohorten med højrisiko lokaliseret eller lokalt fremskreden prostatacancer, der har PI3K pathway-aktivering.

• For fase I-deeskaleringskohorten skal patienten have kastrationsresistent prostatacancer (metastatisk eller ikke-metastatisk), som defineret af PCWG3.

• For fase II neoadjuverende kohorten skal patienten være kandidat til radikal prostatektomi på tidspunktet for indskrivning og planlægge at gennemgå denne procedure. Patienten skal have en histologisk bekræftet diagnose af lokaliseret, ubehandlet prostatacancer med højrisikotræk og skal have tilstrækkeligt arkivvæv (mindst 2 kerner) tilgængeligt til målrettet sekventering og immunhistokemi (IHC). Tumoren skal have PI3K pathway-aktivering. Dette kan bestemmes af IHC, i hvilket tilfælde mindst 50% af det evaluerede tumorvæv skal være negativt for PTEN-ekspression ved immunhistokemi ved lokal gennemgang. Alternativt er kvalificerende ændring i PTEN, PIK3CA eller AKT1 på næste generations sekventering (NGS) også acceptabel for at være kvalificeret, uanset PTEN-ekspression. Hvis patienten kvalificerer sig ud fra NGS-resultater, skal IHC stadig udføres.

  • Kvalificerende mutationer omfatter ændringer i AKT1 ved resterne E17, L52 eller Q79; i PIK3CA ved resterne R88, G106, K111, G118, N345, E542, E545, Q546, M1043, H1047 eller G1049; i PTEN en R130Q/C/H substitution eller en deletion, frameshift eller introduktion af tidlig stop codon. Assayet skal være et CLIA-certificeret assay, og en kopi af rapporten skal leveres.

Fase I inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet prostatacancer
• Mand og >= 18 år
• ECOG-ydeevnestatus på <= 2
• Kastrationsresistent prostatacancer, defineret som biokemisk, radiografisk og/eller klinisk progression trods kastratniveau af testosteron (<50 ng/dL). Der er ingen begrænsning på tidligere behandlinger for CRPC.
• Evaluerbar sygdom med PSA >= 1,0 ng/ml (nmCRPC) eller synlig prostatacancer ved billeddannelse (mCRPC).
• Serum testosteron < 50 ng/dL
• Villig til at tage blodprøver for at måle PK-niveauer
• Kan sluge piller
• Skal have evnen til at forstå og være villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykke forud for modtagelse af et emne-id-nummer.
• Medmindre de er kirurgisk sterile, skal seksuelt aktive patienter acceptere at bruge effektiv barrieremetode og afstå fra sæddonation under undersøgelsesbehandlingen og i 3 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• Som bestemt af den tilmeldte læge eller protokoludnævnte, forsøgspersonens evne til at forstå og overholde undersøgelsesprocedurer i hele undersøgelsens længde
• Demonstrere tilstrækkelig organfunktion som defineret i protokollen; alle screeninglaboratorier skal indhentes inden for 14 dage før registrering.

• Hæmatologisk

  - Hæmoglobin (Hgb): >/= 9 g/dL

  • Absolut neutrofiltal (ANC): >/= 1.500/uL
  • Blodpladeantal: >/= 100.000/uL
• Renal -- Kreatinin: </= 2 x øvre normalgrænse (ULN)

• Hepatisk

  --Bilirubin: </= 1,5 ULN eller Gilberts syndrom med normalt direkte bilirubin

  • Aspartataminotransferase (AST) </= 2,5 x ULN
  • Alaninaminotransferase (ALT): </= 2,5 x ULN

• Blodsukker

  • HbA1C: </= 7,5 %
  • Fastende glukose</= 150 mg/dL

Fase I ekskluderingskriterier:

• Patienter, der modtager systemisk behandling for prostatacancer <= 21 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før påbegyndelse af studielægemidlet er ikke kvalificerede.

  --BEMÆRK: Patienter skal fortsætte med androgendeprivationsterapi, og patienter kan modtage knoglestøttende terapi.

• Histologi af småcellet karcinom prostatacancer. Adenocarcinom med neuroendokrine træk er tilladt.
• Enhver aktiv infektion, der kræver IV-antibiotika
• Kendt yderligere malignitet, der har en forventet levetid < 2 år.

• Klinisk signifikant akut infektion, der kræver systemisk antibakteriel, svampedræbende eller antiviral behandling, herunder:

  • hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat),
  • hepatitis C, eller
  • humant immundefektvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). ---NOTER: Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA. Forsøgspersoner med HIV/AIDS med tilstrækkelig antiviral terapi til at kontrollere viral belastning ville være tilladt, hvis de er stabile og har været i behandling i >= 4 uger før første dosis af forsøgslægemidler. Forsøgspersoner med viral hepatitis med kontrolleret viral belastning ville være tilladt under suppressiv antiviral terapi.
• Anamnese med type I eller type II diabetes mellitus, der kræver insulin.
• Enhver af følgende inden for 6 måneder før registrering: slagtilfælde, myokardieinfarkt, svær/ustabil angina pectoris, koronar/perifer arterie bypassgraft, kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV.
• Kongenitalt langt QT-syndrom eller QTcF > 480 millisekunder
• Grad >= 2 ukontrolleret eller ubehandlet hyperkolesterolæmi (>300 mg/dL) eller hypertriglyceridæmi (>300 mg/dL)
• Anamnese med eller aktiv inflammatorisk tarmsygdom (IBD) eller aktiv tarmbetændelse (diverticulitis)
• Lungesygdom: pneumonitis, interstitiel lungesygdom, idiopatisk lungefibrose, cystisk fibrose, Aspergillose, aktiv tuberkulose eller historie med opportunistiske infektioner (pneumocystis pneumoni eller cytomegalovirus pneumoni)
• Behandling med stærke CYP3A-hæmmere eller stærke CYP3A-inducere inden for 2 uger eller 5 lægemiddelelimineringshalveringstider, alt efter hvad der er længst, før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet
• Anamnese med allergisk reaktion over for darolutamid eller ipatasertib.
• Enhver tilstand, som efter investigators mening ville forringe patienternes evne til at overholde undersøgelsesprocedurer.

Fase II inklusionskriterier:

- Histologisk bekræftet diagnose af lokaliseret, ubehandlet prostatacancer med højrisikotræk. Højrisikofunktioner er defineret som:

• To eller flere kerner fra prostatabiopsi, der er klasse 4 (Gleason score 4+4=8) eller højere, ELLER
• Stadium T3-4 (ved klinisk undersøgelse eller MR), M0 og mindst 2 kerner fra prostatabiopsi, der er gradgruppe 3 (Gleason-score 4+3=7) eller højere.

BEMÆRK: Patologisk bekræftelse af malignitet skal udføres af det deltagende sted (dvs. rapporter bør udsendes af det deltagende websted; hvis en forsøgspersons patologirapport ikke blev udstedt af det deltagende sted, skal arkivvæv rekvireres af det deltagende sted til intern patologigennemgang.)

• Tilstrækkeligt arkivvæv (mindst 2 kerner) tilgængeligt til målrettet sekventering og immunhistokemi til at evaluere for PTEN-tab ved hjælp af Ventana SP218 immunhistokemisk assay på den lokale institution. Næste generations sekventering er også acceptabel for at være berettiget uanset IHC-resultat, men der skal også være tilstrækkeligt væv til at evaluere for PTEN ved IHC.

  --Tumoren evalueret for PTEN-ekspression bør vælges baseret på at indeholde både høj grad og høj volumen af ​​tumorindhold. Objektglasset evalueret for PTEN-ekspression skal gemmes til bekræftende central gennemgang. Berettigelse er baseret på lokal gennemgang.

• Målbar PSA

• Skal have bevis for PI3K pathway aktivering. Dette kan være ved at demonstrere PTEN-tab pr. lokal institutionsevaluering, defineret som 50 % eller mere af tumorvæv, der er negativt for PTEN-ekspression på Ventana SP218 immunhistokemi-assay. Alternativt er kvalificerende ændring i PTEN, PIK3CA eller AKT1 på næste generations sekventering også acceptabel for at være kvalificeret, uanset PTEN-ekspression.

  --Kvalificerende mutationer omfatter ændringer i AKT1 ved resterne E17, L52 eller Q79; i PIK3CA ved resterne R88, G106, K111, G118, N345, E542, E545, Q546, M1043, H1047 eller G1049; eller i PTEN en R130Q/C/H substitution, eller en deletion, frameshift eller introduktion af tidlig stop codon. Assayet skal være et CLIA-certificeret assay, og en kopi af rapporten skal leveres.

• Sygdommen skal være ubehandlet, og patienten skal være berettiget til (efter PI's skøn) og planlægge at gennemgå radikal prostatektomi.
• Mand og ≥18 år.
• ECOG ydeevnestatus på ≤ 1 inden for 14 dage før underskrivelse af samtykke.
• CT eller MR af mave- og bækken- og knoglescanning inden for ≤90 dage før påbegyndelse af studielægemidlet.
• Kan sluge piller
• Skal have evnen til at forstå og være vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykke før påbegyndelse af studiemedicin.
• Seksuelt aktive patienter, medmindre de er kirurgisk sterile, skal acceptere at bruge effektiv barrieremetode og afstå fra sæddonation under undersøgelsesbehandlingen og i 3 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• Som bestemt af den tilmeldte læge eller protokoludnævnte, forsøgspersonens evne til at forstå og overholde undersøgelsesprocedurer i hele undersøgelsens længde
• Demonstrere tilstrækkelig organfunktion som defineret i protokollen; alle screeninglaboratorier skal indhentes inden for 14 dage før registrering.

Fase II ekskluderingskriterier:

• Histologi af småcellet karcinom prostatacancer. Adenocarcinom med neuroendokrine træk er tilladt.
• Aktiv infektion, der kræver IV-antibiotika
• Fjernmetastatisk sygdom ud over N1 (regionale) lymfeknuder på konventionelle baseline billeddannelsesundersøgelser inden for 90 dage før underskrivelse af samtykke.
• Kendt yderligere malignitet, der har en forventet levetid < 5 år.

• Klinisk signifikant akut infektion, der kræver systemisk antibakteriel, svampedræbende eller antiviral behandling, herunder:

  • tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis)
  • hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat),
  • hepatitis C, eller
  • humant immundefektvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). BEMÆRKNINGER: Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA. Forsøgspersoner med HIV/AIDS med tilstrækkelig antiviral terapi til at kontrollere virusmængden ville være tilladt, hvis de er stabile og har været i behandling i ≥ 4 uger før første dosis af forsøgslægemidler. Forsøgspersoner med viral hepatitis med kontrolleret viral belastning ville være tilladt under suppressiv antiviral terapi. Test ikke påkrævet.
• Tidligere behandling af prostatacancer med: anden generation af androgen receptor (AR) hæmmere, andre undersøgelses AR hæmmere eller CYP17 enzym hæmmer, strålebehandling, kirurgi eller kemoterapi. Første generation af antiandrogen (f.eks. bicalutamid) i 28 dage eller derunder er tilladt.
• Modtagelse af et forsøgsmiddel inden for <= 28 dage før registrering; eller naturlægemidler og marihuanaprodukter inden for <= 1 dag før registrering.
• Modtagelse af medicin (f. finasterid, dutasterid) eller midler, der sandsynligvis vil ændre serum-PSA-niveauer inden for <= 42 dage eller 5 halveringstider før registrering, alt efter hvad der er kortest.
• Anamnese med type I eller type II diabetes mellitus, der kræver insulin.
• Enhver af følgende inden for 6 måneder før registrering: slagtilfælde, myokardieinfarkt, svær/ustabil angina pectoris, koronar/perifer arterie bypassgraft, kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV.
• Kongenitalt langt QT-syndrom eller QTcF > 480 millisekunder
• Grad >= 2 ukontrolleret eller ubehandlet hyperkolesterolæmi (>300 mg/dL) eller hypertriglyceridæmi (>300 mg/dL)
• Anamnese med eller aktiv IBD eller aktiv tarmbetændelse (diverticulitis)
• Lungesygdom: pneumonitis, interstitiel lungesygdom, idiopatisk lungefibrose, cystisk fibrose, Aspergillose, aktiv tuberkulose eller historie med opportunistiske infektioner (pneumocystis pneumoni eller cytomegalovirus pneumoni)
• Behandling med stærke CYP3A-hæmmere eller stærke CYP3A-inducere inden for 2 uger eller 5 lægemiddelelimineringshalveringstider, alt efter hvad der er længst, før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet
• Anamnese med allergisk reaktion over for darolutamid eller ipatasertib.
• Enhver tilstand, som efter investigators mening ville forringe patienternes evne til at overholde undersøgelsesprocedurer.