Privation androgénique néoadjuvante, darolutamide et ipatasertib chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate localisé à haut risque (ADDItion)

Critères d'admissibilité Environ 26 à 38 patients atteints d'un cancer de la prostate seront inscrits à cette étude. Cela comprend 6 à 18 patients de la cohorte de désescalade de phase I atteints d'un cancer de la prostate métastatique ou non métastatique résistant à la castration, et 20 patients de la cohorte néoadjuvante de phase II atteints d'un cancer de la prostate localisé ou localement avancé à haut risque qui a une activation de la voie PI3K.

• Pour la cohorte de désescalade de phase I, le patient doit avoir un cancer de la prostate résistant à la castration (métastatique ou non métastatique), tel que défini par le PCWG3.

• Pour la cohorte néoadjuvante de phase II, le patient doit être candidat à une prostatectomie radicale au moment de l'inscription et prévoir de subir cette procédure. Le patient doit avoir un diagnostic histologiquement confirmé de cancer de la prostate localisé et non traité avec des caractéristiques à haut risque et doit disposer de suffisamment de tissus d'archives (au moins 2 carottes) disponibles pour le séquençage ciblé et l'immunohistochimie (IHC). La tumeur doit avoir une activation de la voie PI3K. Cela peut être déterminé par IHC, auquel cas au moins 50 % du tissu tumoral évalué doit être négatif pour l'expression de PTEN par immunohistochimie lors d'un examen local. Alternativement, la modification de qualification dans PTEN, PIK3CA ou AKT1 sur le séquençage de nouvelle génération (NGS) est également acceptable pour être éligible, quelle que soit l'expression de PTEN. Si le patient se qualifie sur la base des résultats NGS, l'IHC doit toujours être effectuée.

  • Les mutations qualifiantes incluent les changements dans AKT1 au niveau des résidus E17, L52 ou Q79 ; dans PIK3CA aux résidus R88, G106, K111, G118, N345, E542, E545, Q546, M1043, H1047 ou G1049 ; dans PTEN, une substitution R130Q/C/H ou une délétion, un décalage de cadre ou l'introduction d'un codon d'arrêt précoce. Le test doit être un test certifié CLIA et une copie du rapport doit être fournie.

Critères d'inclusion de la phase I :

• Cancer de la prostate confirmé histologiquement
• Homme et >= 18 ans
• Statut de performance ECOG de <= 2
• Cancer de la prostate résistant à la castration, défini comme une progression biochimique, radiographique et/ou clinique malgré le niveau de testostérone castrée (< 50 ng/dL). Il n'y a aucune restriction sur les traitements antérieurs pour le CPRC.
• Maladie évaluable, avec PSA >= 1,0 ng/ml (nmCRPC) ou cancer de la prostate visible à l'imagerie (mCRPC).
• Testostérone sérique < 50 ng/dL
• Disposé à subir des prises de sang pour mesurer les niveaux de PK
• Capable d'avaler des pilules
• Doit avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un consentement éclairé écrit avant de recevoir un numéro d'identification de sujet.
• À moins d'être chirurgicalement stériles, les patients sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une méthode de barrière efficace et s'abstenir de donner du sperme pendant le traitement à l'étude et pendant 3 mois après la fin du traitement à l'étude.
• Comme déterminé par le médecin recruteur ou la personne désignée par le protocole, la capacité du sujet à comprendre et à se conformer aux procédures d'étude pendant toute la durée de l'étude
• Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le protocole ; tous les laboratoires de dépistage doivent être obtenus dans les 14 jours précédant l'inscription.

• Hématologique

  --Hémoglobine (Hb) : >/= 9 g/dL

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) : >/= 1 500/uL
  • Numération plaquettaire : >/= 100 000/uL
• Rénal --Créatinine : </= 2 x limite supérieure de la normale (ULN)

• Hépatique

  --Bilirubine : </= 1,5 LSN ou syndrome de Gilbert avec bilirubine directe normale

  • Aspartate aminotransférase (AST) </= 2,5 x LSN
  • Alanine aminotransférase (ALT) : </= 2,5 x LSN

• Glycémie

  • HbA1C : </= 7,5 %
  • Glycémie à jeun </= 150 mg/dL

Critères d'exclusion de la phase I :

• Les patients recevant un traitement systémique pour le cancer de la prostate <= 21 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant de commencer le médicament à l'étude ne sont pas éligibles.

  --REMARQUE : Les patients doivent poursuivre la thérapie de privation androgénique et les patients peuvent recevoir une thérapie de soutien osseux.

• Histologie du cancer de la prostate carcinome à petites cellules. L'adénocarcinome avec des caractéristiques neuroendocrines est autorisé.
• Toute infection active nécessitant des antibiotiques IV
• Malignité supplémentaire connue qui a une espérance de vie < 2 ans.

• Infection aiguë cliniquement significative nécessitant un traitement antibactérien, antifongique ou antiviral systémique, notamment :

  • hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)),
  • l'hépatite C, ou
  • virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2 positifs). ---REMARQUES : Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC. Les sujets atteints du VIH / SIDA avec un traitement antiviral adéquat pour contrôler la charge virale seraient autorisés s'ils sont stables et ont suivi un traitement pendant> = 4 semaines avant la première dose du ou des médicaments à l'étude. Les sujets atteints d'hépatite virale avec une charge virale contrôlée seraient autorisés à suivre un traitement antiviral suppressif.
• Antécédents de diabète sucré de type I ou de type II nécessitant de l'insuline.
• L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant l'inscription : accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, angine de poitrine grave/instable, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive Classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA).
• Syndrome du QT long congénital ou QTcF > 480 millisecondes
• Hypercholestérolémie non contrôlée ou non traitée de grade >= 2 (>300 mg/dL) ou hypertriglycéridémie (>300 mg/dL)
• Antécédents ou maladie intestinale inflammatoire active (MII) ou inflammation intestinale active (diverticulite)
• Maladie pulmonaire : pneumonite, maladie pulmonaire interstitielle, fibrose pulmonaire idiopathique, fibrose kystique, aspergillose, tuberculose active ou antécédents d'infections opportunistes (pneumonie à pneumocystis ou pneumonie à cytomégalovirus)
• Traitement avec des inhibiteurs puissants du CYP3A ou des inducteurs puissants du CYP3A dans les 2 semaines ou 5 demi-vies d'élimination du médicament, selon la plus longue des deux, avant le début du médicament à l'étude
• Antécédents de réaction allergique au darolutamide ou à l'ipatasertib.
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, nuirait à la capacité des patients à se conformer aux procédures de l'étude.

Critères d'inclusion de la phase II :

-Diagnostic histologiquement confirmé de cancer de la prostate localisé et non traité avec des caractéristiques à haut risque. Les fonctionnalités à haut risque sont définies comme :

• Deux noyaux ou plus provenant d'une biopsie de la prostate appartenant au groupe de grade 4 (score de Gleason 4 + 4 = 8) ou plus, OU
• Stade T3-4 (par examen clinique ou IRM), M0 et au moins 2 carottes issues d'une biopsie de la prostate appartenant au groupe de grade 3 (score de Gleason 4 + 3 = 7) ou supérieur.

REMARQUE : La confirmation pathologique de la malignité doit être effectuée par le site participant (c.-à-d. les rapports doivent être émis par le site participant ; si le rapport de pathologie d'un sujet n'a pas été émis par le site participant, les tissus d'archives doivent être demandés par le site participant pour un examen pathologique interne.)

• Suffisamment de tissus d'archives (au moins 2 carottes) disponibles pour le séquençage ciblé et l'immunohistochimie pour évaluer la perte de PTEN à l'aide du test d'immunohistochimie Ventana SP218 à l'institution locale. Le séquençage de nouvelle génération est également acceptable pour être éligible quel que soit le résultat de l'IHC, mais il doit également y avoir suffisamment de tissus pour évaluer le PTEN par IHC.

  --La ​​tumeur évaluée pour l'expression de PTEN doit être sélectionnée en fonction de sa teneur à la fois de haut grade et de haut volume de contenu tumoral. La lame évaluée pour l'expression de PTEN doit être enregistrée pour un examen central de confirmation. L'éligibilité est basée sur l'examen local.

• PSA mesurable

• Doit avoir des preuves d'activation de la voie PI3K. Cela peut être en démontrant la perte de PTEN par évaluation de l'institution locale, définie comme 50 % ou plus du tissu tumoral étant négatif pour l'expression de PTEN sur le test d'immunohistochimie Ventana SP218. Alternativement, la modification de qualification dans PTEN, PIK3CA ou AKT1 sur le séquençage de nouvelle génération est également acceptable pour être éligible, quelle que soit l'expression de PTEN.

  --Les mutations qualifiantes incluent les changements dans AKT1 au niveau des résidus E17, L52 ou Q79 ; dans PIK3CA aux résidus R88, G106, K111, G118, N345, E542, E545, Q546, M1043, H1047 ou G1049 ; ou dans PTEN une substitution R130Q/C/H, ou une délétion, un décalage de cadre ou l'introduction d'un codon d'arrêt précoce. Le test doit être un test certifié CLIA et une copie du rapport doit être fournie.

• La maladie ne doit pas être traitée et le sujet doit être éligible (à la discrétion de l'IP) et prévoir de subir une prostatectomie radicale.
• Homme et ≥18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤ 1 dans les 14 jours précédant la signature du consentement.
• CT ou IRM de l'abdomen et du bassin et scintigraphie osseuse dans les 90 jours précédant le début du médicament à l'étude.
• Capable d'avaler des pilules
• Doit avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un consentement éclairé écrit avant de commencer le médicament à l'étude.
• Les patients sexuellement actifs, à moins qu'ils ne soient chirurgicalement stériles, doivent accepter d'utiliser une méthode de barrière efficace et s'abstenir de faire un don de sperme pendant le traitement à l'étude et pendant 3 mois après la fin du traitement à l'étude.
• Comme déterminé par le médecin recruteur ou la personne désignée par le protocole, la capacité du sujet à comprendre et à se conformer aux procédures d'étude pendant toute la durée de l'étude
• Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le protocole ; tous les laboratoires de dépistage doivent être obtenus dans les 14 jours précédant l'inscription.

Critères d'exclusion de la phase II :

• Histologie du cancer de la prostate carcinome à petites cellules. L'adénocarcinome avec des caractéristiques neuroendocrines est autorisé.
• Infection active nécessitant des antibiotiques IV
• Maladie métastatique à distance au-delà des ganglions lymphatiques N1 (régionaux) sur les études d'imagerie de base conventionnelles dans les 90 jours précédant la signature du consentement.
• Malignité supplémentaire connue qui a une espérance de vie < 5 ans.

• Infection aiguë cliniquement significative nécessitant un traitement antibactérien, antifongique ou antiviral systémique, notamment :

  • tuberculosis (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et le dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale),
  • hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)),
  • l'hépatite C, ou
  • virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2 positifs). REMARQUES : Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC. Les sujets atteints du VIH / SIDA avec un traitement antiviral adéquat pour contrôler la charge virale seraient autorisés s'ils sont stables et ont suivi un traitement pendant ≥ 4 semaines avant la première dose du ou des médicaments à l'étude. Les sujets atteints d'hépatite virale avec une charge virale contrôlée seraient autorisés à suivre un traitement antiviral suppressif. Test non requis.
• Traitement antérieur du cancer de la prostate avec : inhibiteurs des récepteurs aux androgènes (AR) de deuxième génération, autres inhibiteurs AR expérimentaux ou inhibiteur de l'enzyme CYP17, radiothérapie, chirurgie ou chimiothérapie. Antiandrogène de première génération (par ex. bicalutamide) pendant 28 jours ou moins est autorisé.
• Réception d'un agent expérimental dans les <= 28 jours avant l'inscription ; ou des médicaments à base de plantes et des produits à base de marijuana dans <= 1 jour avant l'enregistrement.
• Réception de médicaments (ex. finastéride, dutastéride) ou des agents susceptibles de modifier les taux sériques de PSA dans les <= 42 jours ou 5 demi-vies avant l'enregistrement, selon la période la plus courte.
• Antécédents de diabète sucré de type I ou de type II nécessitant de l'insuline.
• L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant l'inscription : accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, angine de poitrine grave/instable, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive Classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA).
• Syndrome du QT long congénital ou QTcF > 480 millisecondes
• Hypercholestérolémie non contrôlée ou non traitée de grade >= 2 (>300 mg/dL) ou hypertriglycéridémie (>300 mg/dL)
• Antécédents de MII active ou d'inflammation intestinale active (diverticulite)
• Maladie pulmonaire : pneumonite, maladie pulmonaire interstitielle, fibrose pulmonaire idiopathique, fibrose kystique, aspergillose, tuberculose active ou antécédents d'infections opportunistes (pneumonie à pneumocystis ou pneumonie à cytomégalovirus)
• Traitement avec des inhibiteurs puissants du CYP3A ou des inducteurs puissants du CYP3A dans les 2 semaines ou 5 demi-vies d'élimination du médicament, selon la plus longue des deux, avant le début du médicament à l'étude
• Antécédents de réaction allergique au darolutamide ou à l'ipatasertib.
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, nuirait à la capacité des patients à se conformer aux procédures de l'étude.