Neoadjuvante androgeendeprivatie, darolutamide en ipatasertib bij mannen met gelokaliseerde prostaatkanker met een hoog risico (ADDItion)

Geschiktheidscriteria Ongeveer 26-38 patiënten met prostaatkanker zullen aan deze studie deelnemen. Dit omvat 6-18 patiënten in het Fase I de-escalatiecohort met gemetastaseerde of niet-gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker, en 20 patiënten in het Fase II neoadjuvante cohort met gelokaliseerde of lokaal gevorderde prostaatkanker met een hoog risico die PI3K-pathway-activering heeft.

• Voor het fase I-de-escalatiecohort moet de patiënt castratieresistente prostaatkanker hebben (gemetastaseerd of niet-gemetastaseerd), zoals gedefinieerd door PCWG3.

• Voor het Fase II neoadjuvante cohort moet de patiënt op het moment van inschrijving in aanmerking komen voor radicale prostatectomie en van plan zijn deze procedure te ondergaan. De patiënt moet een histologisch bevestigde diagnose hebben van gelokaliseerde, onbehandelde prostaatkanker met kenmerken met een hoog risico en moet voldoende archiefweefsel (minstens 2 kernen) beschikbaar hebben voor gerichte sequencing en immunohistochemie (IHC). De tumor moet PI3K-routeactivering hebben. Dit kan worden bepaald door IHC, in welk geval ten minste 50% van het geëvalueerde tumorweefsel negatief moet zijn voor PTEN-expressie door immunohistochemie bij lokale beoordeling. Als alternatief is kwalificerende wijziging in PTEN, PIK3CA of AKT1 op next generation sequencing (NGS) ook acceptabel om in aanmerking te komen, ongeacht de PTEN-expressie. Als de patiënt in aanmerking komt op basis van NGS-resultaten, moet IHC nog steeds worden uitgevoerd.

  • Kwalificerende mutaties omvatten veranderingen in AKT1 op residuen E17, L52 of Q79; in PIK3CA op residuen R88, G106, K111, G118, N345, E542, E545, Q546, M1043, H1047 of G1049; in PTEN een R130Q/C/H-substitutie of een deletie, frameshift of introductie van een vroeg stopcodon. De assay moet een CLIA-gecertificeerde assay zijn en er moet een kopie van het rapport worden verstrekt.

Fase I opnamecriteria:

• Histologisch bevestigde prostaatkanker
• Man en >= 18 jaar
• ECOG-prestatiestatus van <= 2
• Castratieresistente prostaatkanker, gedefinieerd als biochemische, radiografische en/of klinische progressie ondanks castratieniveau van testosteron (<50 ng/dL). Er is geen beperking op eerdere therapieën voor CRPC.
• Evalueerbare ziekte, met PSA >= 1,0 ng/ml (nmCRPC) of zichtbare prostaatkanker op beeldvorming (mCRPC).
• Serumtestosteron < 50 ng/dL
• Bereid om bloedafnames te ondergaan om PK-niveaus te meten
• Pillen kunnen slikken
• Moet het vermogen hebben om te begrijpen en de bereidheid hebben om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen voorafgaand aan het ontvangen van een proefpersoon-ID-nummer.
• Tenzij chirurgisch steriel, moeten seksueel actieve patiënten akkoord gaan met het gebruik van een effectieve barrièremethode en zich onthouden van spermadonatie tijdens de studiebehandeling en gedurende 3 maanden na het einde van de studiebehandeling.
• Zoals bepaald door de inschrijvende arts of door het protocol aangewezen persoon, het vermogen van de proefpersoon om de onderzoeksprocedures gedurende de gehele duur van het onderzoek te begrijpen en na te leven
• Demonstreer adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in het protocol; alle screeningslabs te verkrijgen binnen 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving.

• Hematologisch

  --Hemoglobine (Hgb): >/= 9 g/dL

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC): >/= 1.500/uL
  • Aantal bloedplaatjes: >/= 100.000/uL
• Nier --Creatinine: </= 2 x bovengrens van normaal (ULN)

• lever

  --Bilirubine: </= 1,5 ULN of het syndroom van Gilbert met normaal direct bilirubine

  • Aspartaataminotransferase (AST) </= 2,5 x ULN
  • Alanine-aminotransferase (ALT): </= 2,5 x ULN

• Bloed suiker

  • HbA1C: </= 7,5%
  • Nuchtere glucose</= 150 mg/dL

Fase I uitsluitingscriteria:

• Patiënten die systemische therapie krijgen voor prostaatkanker <= 21 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan het starten met het onderzoeksgeneesmiddel komen niet in aanmerking.

  --OPMERKING: Patiënten moeten doorgaan met androgeendeprivatietherapie en patiënten kunnen botondersteunende therapie krijgen.

• Histologie van kleincellig carcinoom prostaatkanker. Adenocarcinoom met neuro-endocriene kenmerken is toegestaan.
• Elke actieve infectie waarvoor IV-antibiotica nodig zijn
• Bekende bijkomende maligniteit met een levensverwachting < 2 jaar.

• Klinisch significante acute infectie die systemische antibacteriële, antischimmel- of antivirale therapie vereist, waaronder:

  • hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg) resultaat),
  • hepatitis C, of
  • humaan immunodeficiëntievirus (positieve HIV 1/2-antilichamen). ---NOTITIES: Patiënten met een verleden of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA. Personen met hiv/aids die adequate antivirale therapie hebben gekregen om de virale belasting onder controle te houden, zouden worden toegelaten als ze stabiel zijn en >= 4 weken in behandeling zijn geweest voorafgaand aan de eerste dosis van het/de onderzoeksgeneesmiddel(en). Proefpersonen met virale hepatitis met gecontroleerde virale belasting zouden worden toegestaan ​​tijdens onderdrukkende antivirale therapie.
• Geschiedenis van diabetes mellitus type I of type II waarvoor insuline nodig is.
• Een van de volgende symptomen binnen 6 maanden vóór registratie: beroerte, myocardinfarct, ernstige/instabiele anginale pectoris, coronaire/perifere bypass-transplantaat, congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV.
• Congenitaal lang QT-syndroom of QTcF > 480 milliseconden
• Graad >= 2 ongecontroleerde of onbehandelde hypercholesterolemie (>300 mg/dl) of hypertriglyceridemie (>300 mg/dl)
• Geschiedenis van of actieve inflammatoire darmziekte (IBD) of actieve darmontsteking (diverticulitis)
• Longziekte: pneumonitis, interstitiële longziekte, idiopathische longfibrose, cystische fibrose, aspergillose, actieve tuberculose of voorgeschiedenis van opportunistische infecties (pneumocystis-pneumonie of cytomegalovirus-pneumonie)
• Behandeling met sterke CYP3A-remmers of sterke CYP3A-inductoren binnen 2 weken of 5 geneesmiddeleliminatiehalfwaardetijden, welke van de twee het langst is, voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel
• Voorgeschiedenis van allergische reactie op darolutamide of ipatasertib.
• Elke aandoening die naar de mening van de onderzoeker het vermogen van de patiënt om zich aan de onderzoeksprocedures te houden, zou aantasten.

Fase II opnamecriteria:

-Histologisch bevestigde diagnose van gelokaliseerde, onbehandelde prostaatkanker met risicovolle kenmerken. Kenmerken met een hoog risico worden gedefinieerd als:

• Twee of meer kernen van prostaatbiopsie die graadgroep 4 (Gleason-score 4+4=8) of hoger zijn, OF
• Stadium T3-4 (door klinisch onderzoek of MRI), M0, en ten minste 2 kernen van prostaatbiopsie van graadgroep 3 (Gleason-score 4+3=7) of hoger.

OPMERKING: Pathologische bevestiging van maligniteit moet worden uitgevoerd door de deelnemende locatie (d.w.z. rapporten moeten worden uitgegeven door de deelnemende locatie; als het pathologierapport van een proefpersoon niet is uitgegeven door de deelnemende locatie, moet archiefmateriaal worden aangevraagd door de deelnemende locatie voor interne pathologiebeoordeling.)

• Voldoende archiefweefsel (ten minste 2 kernen) beschikbaar voor gerichte sequencing en immunohistochemie om te evalueren op PTEN-verlies met behulp van de Ventana SP218 immunohistochemie-assay bij de lokale instelling. Sequencing van de volgende generatie is ook acceptabel om in aanmerking te komen, ongeacht het IHC-resultaat, maar er moet ook voldoende weefsel zijn om te evalueren op PTEN door IHC.

  --De tumor die wordt beoordeeld op PTEN-expressie moet worden geselecteerd op basis van zowel een hoge graad als een hoog volume aan tumorinhoud. Het glaasje dat is geëvalueerd op PTEN-expressie moet worden bewaard voor een centrale controle ter bevestiging. Geschiktheid is gebaseerd op lokale beoordeling.

• Meetbare PSA

• Moet bewijs hebben van activering van het PI3K-pad. Dit kan door PTEN-verlies aan te tonen volgens de evaluatie van de lokale instelling, gedefinieerd als 50% of meer van het tumorweefsel dat negatief is voor PTEN-expressie op Ventana SP218 immunohistochemie-assay. Als alternatief is kwalificerende wijziging in PTEN, PIK3CA of AKT1 bij sequencing van de volgende generatie ook acceptabel om in aanmerking te komen, ongeacht de PTEN-expressie.

  --Kwalificerende mutaties omvatten veranderingen in AKT1 op residuen E17, L52 of Q79; in PIK3CA op residuen R88, G106, K111, G118, N345, E542, E545, Q546, M1043, H1047 of G1049; of in PTEN een R130Q/C/H-substitutie, of een deletie, frameshift of introductie van een vroeg stopcodon. De assay moet een CLIA-gecertificeerde assay zijn en er moet een kopie van het rapport worden verstrekt.

• De ziekte moet onbehandeld zijn en de patiënt moet in aanmerking komen voor (naar goeddunken van de PI) en van plan zijn om een ​​radicale prostatectomie te ondergaan.
• Man en ≥18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus van ≤ 1 binnen 14 dagen voorafgaand aan ondertekening van toestemming.
• CT of MRI van buik en bekken en botscan binnen ≤90 dagen voorafgaand aan het starten met het onderzoeksgeneesmiddel.
• Pillen kunnen slikken
• Moet het vermogen hebben om te begrijpen en de bereidheid hebben om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Seksueel actieve patiënten, tenzij chirurgisch steriel, moeten ermee instemmen om een ​​effectieve barrièremethode te gebruiken en zich te onthouden van spermadonatie tijdens de studiebehandeling en gedurende 3 maanden na het einde van de studiebehandeling.
• Zoals bepaald door de inschrijvende arts of door het protocol aangewezen persoon, het vermogen van de proefpersoon om de onderzoeksprocedures gedurende de gehele duur van het onderzoek te begrijpen en na te leven
• Demonstreer adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in het protocol; alle screeningslabs te verkrijgen binnen 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving.

Uitsluitingscriteria fase II:

• Histologie van kleincellig carcinoom prostaatkanker. Adenocarcinoom met neuro-endocriene kenmerken is toegestaan.
• Actieve infectie waarvoor IV-antibiotica nodig zijn
• Uitgezaaide ziekte op afstand voorbij N1 (regionale) lymfeklieren op conventionele baseline beeldvormingsonderzoeken binnen 90 dagen voorafgaand aan ondertekening van toestemming.
• Bekende bijkomende maligniteit met een levensverwachting < 5 jaar.

• Klinisch significante acute infectie die systemische antibacteriële, antischimmel- of antivirale therapie vereist, waaronder:

  • tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk),
  • hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg) resultaat),
  • hepatitis C, of
  • humaan immunodeficiëntievirus (positieve HIV 1/2-antilichamen). OPMERKINGEN: Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA. Personen met hiv/aids die adequate antivirale therapie krijgen om de virale last onder controle te houden, zijn toegestaan ​​als ze stabiel zijn en ≥ 4 weken voor de eerste dosis van het/de onderzoeksgeneesmiddel onder behandeling zijn geweest. Proefpersonen met virale hepatitis met gecontroleerde virale belasting zouden worden toegestaan ​​tijdens onderdrukkende antivirale therapie. Testen niet nodig.
• Eerdere behandeling van prostaatkanker met: androgeenreceptorremmers (AR-remmers) van de tweede generatie, andere AR-remmers in onderzoek of CYP17-enzymremmers, bestralingstherapie, chirurgie of chemotherapie. Antiandrogeen van de eerste generatie (bijv. bicalutamide) gedurende 28 dagen of minder is toegestaan.
• Ontvangst van een onderzoeksagent binnen <= 28 dagen voorafgaand aan de registratie; of kruidengeneesmiddelen en marihuanaproducten binnen <= 1 dag voorafgaand aan de registratie.
• Ontvangst van medicijnen (bijv. finasteride, dutasteride) of middelen die de serum-PSA-spiegels waarschijnlijk veranderen binnen <= 42 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan registratie, welke van de twee het kortst is.
• Geschiedenis van diabetes mellitus type I of type II waarvoor insuline nodig is.
• Een van de volgende symptomen binnen 6 maanden vóór registratie: beroerte, myocardinfarct, ernstige/instabiele anginale pectoris, coronaire/perifere bypass-transplantaat, congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV.
• Congenitaal lang QT-syndroom of QTcF > 480 milliseconden
• Graad >= 2 ongecontroleerde of onbehandelde hypercholesterolemie (>300 mg/dl) of hypertriglyceridemie (>300 mg/dl)
• Geschiedenis van of actieve IBD of actieve darmontsteking (diverticulitis)
• Longziekte: pneumonitis, interstitiële longziekte, idiopathische longfibrose, cystische fibrose, aspergillose, actieve tuberculose of voorgeschiedenis van opportunistische infecties (pneumocystis-pneumonie of cytomegalovirus-pneumonie)
• Behandeling met sterke CYP3A-remmers of sterke CYP3A-inductoren binnen 2 weken of 5 geneesmiddeleliminatiehalfwaardetijden, welke van de twee het langst is, voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel
• Voorgeschiedenis van allergische reactie op darolutamide of ipatasertib.
• Elke aandoening die naar de mening van de onderzoeker het vermogen van de patiënt om zich aan de onderzoeksprocedures te houden, zou aantasten.