Neoadjuvantní androgenní deprivace, darolutamid a ipatasertib u mužů s lokalizovaným, vysoce rizikovým karcinomem prostaty (ADDItion)

Kritéria způsobilosti Do této studie bude zahrnuto přibližně 26-38 pacientů s rakovinou prostaty. To zahrnuje 6–18 pacientů ve fázi I deeskalační kohorty s metastatickým nebo nemetastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty a 20 pacientů ve fázi II neoadjuvantní kohorty s vysoce rizikovým lokalizovaným nebo lokálně pokročilým karcinomem prostaty, který má aktivaci PI3K dráhy.

• Pro kohortu fáze I deeskalace musí mít pacient kastračně rezistentní karcinom prostaty (metastatický nebo nemetastatický), jak je definováno v PCWG3.

• U neoadjuvantní kohorty fáze II musí být pacient v době zařazení kandidátem na radikální prostatektomii a musí plánovat podstoupení tohoto výkonu. Pacient musí mít histologicky potvrzenou diagnózu lokalizovaného, ​​neléčeného karcinomu prostaty s vysoce rizikovými rysy a musí mít k dispozici dostatek archivní tkáně (alespoň 2 jádra) pro cílené sekvenování a imunohistochemii (IHC). Nádor musí mít aktivaci PI3K dráhy. To lze určit pomocí IHC, v takovém případě musí být nejméně 50 % hodnocené nádorové tkáně negativních na expresi PTEN imunohistochemicky při lokálním hodnocení. Alternativně je také přijatelná kvalifikační změna v PTEN, PIK3CA nebo AKT1 na sekvenování nové generace (NGS), bez ohledu na expresi PTEN. Pokud se pacient kvalifikuje na základě výsledků NGS, musí být přesto provedena IHC.

  • Kvalifikační mutace zahrnují změny v AKT1 ve zbytcích E17, L52 nebo Q79; v PIK3CA ve zbytcích R88, G106, K111, G118, N345, E542, E545, Q546, M1043, H1047 nebo G1049; v PTEN substituce R130Q/C/H nebo delece, posun čtecího rámce nebo zavedení časného stop kodonu. Test musí být test s certifikací CLIA a musí být poskytnuta kopie zprávy.

Kritéria pro zařazení do fáze I:

• Histologicky potvrzená rakovina prostaty
• Muž a >= 18 let
• Stav výkonu ECOG <= 2
• Karcinom prostaty rezistentní na kastraci, definovaný jako biochemická, radiologická a/nebo klinická progrese navzdory kastrační hladině testosteronu (<50 ng/dl). Neexistuje žádná omezení na předchozí terapie CRPC.
• Hodnotitelné onemocnění, s PSA >= 1,0 ng/ml (nmCRPC) nebo viditelný karcinom prostaty při zobrazení (mCRPC).
• Sérový testosteron < 50 ng/dl
• Ochota podstoupit odběry krve k měření hladin PK
• Schopný polykat pilulky
• Před obdržením identifikačního čísla subjektu musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas.
• Pokud nejsou chirurgicky sterilní, sexuálně aktivní pacienti musí souhlasit s použitím účinné bariérové ​​metody a zdržet se darování spermatu během studijní léčby a po dobu 3 měsíců po ukončení studijní léčby.
• Schopnost subjektu porozumět postupům studie a dodržovat je po celou dobu trvání studie, jak určí zapisující lékař nebo navrhovatel protokolu
• Prokázat adekvátní funkci orgánu, jak je definována v protokolu; všechny screeningové laboratoře je třeba získat do 14 dnů před registrací.

• Hematologické

  --Hemoglobin (Hgb): >/= 9 g/dl

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC): >/= 1500/ul
  • Počet krevních destiček: >/= 100 000/ul
• Renální – Kreatinin: </= 2 x horní hranice normálu (ULN)

• Jaterní

  – Bilirubin: </= 1,5 ULN nebo Gilbertův syndrom s normálním přímým bilirubinem

  • Aspartátaminotransferáza (AST) </= 2,5 x ULN
  • Alaninaminotransferáza (ALT): </= 2,5 x ULN

• Krevní cukr

  • HbA1C: </= 7,5 %
  • Glukóza nalačno</= 150 mg/dl

Kritéria vyloučení fáze I:

• Pacienti, kteří dostávají systémovou léčbu rakoviny prostaty <= 21 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před zahájením studie, nejsou způsobilí.

  --POZNÁMKA: Pacienti musí pokračovat v terapii nedostatku androgenu a pacienti mohou dostávat podpůrnou léčbu kostí.

• Histologie malobuněčného karcinomu rakoviny prostaty. Adenokarcinom s neuroendokrinními rysy je povolen.
• Jakákoli aktivní infekce vyžadující IV antibiotika
• Známá další malignita, která má předpokládanou délku života < 2 roky.

• Klinicky významná akutní infekce vyžadující systémovou antibakteriální, antifungální nebo antivirovou léčbu včetně:

  • hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)),
  • hepatitida C, popř
  • virus lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1/2 protilátky). ---POZNÁMKY: Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA. Subjektům s HIV/AIDS s adekvátní antivirovou terapií ke kontrole virové zátěže by bylo povoleno, pokud jsou stabilní a byli na léčbě >= 4 týdny před první dávkou studovaného léku (léků). Subjektům s virovou hepatitidou s kontrolovanou virovou náloží by bylo povoleno při supresivní antivirové terapii.
• Diabetes mellitus typu I nebo typu II vyžadující inzulín v anamnéze.
• Cokoli z následujícího během 6 měsíců před registrací: cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
• Vrozený syndrom dlouhého QT nebo QTcF > 480 milisekund
• Stupeň >= 2 nekontrolovaná nebo neléčená hypercholesterolémie (>300 mg/dl) nebo hypertriglyceridémie (>300 mg/dl)
• Anamnéza nebo aktivní zánětlivé onemocnění střev (IBD) nebo aktivní zánět střev (divertikulitida)
• Plicní onemocnění: pneumonitida, intersticiální plicní onemocnění, idiopatická plicní fibróza, cystická fibróza, aspergilóza, aktivní tuberkulóza nebo oportunní infekce v anamnéze (pneumocystová pneumonie nebo cytomegalovirová pneumonie)
• Léčba silnými inhibitory CYP3A nebo silnými induktory CYP3A během 2 týdnů nebo 5 poločasů eliminace léku, podle toho, co je delší, před zahájením léčby studovaným lékem
• Anamnéza alergické reakce na darolutamid nebo ipatasertib.
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího zhoršoval schopnost pacientů dodržovat postupy studie.

Kritéria pro zařazení do fáze II:

-Histologicky potvrzená diagnóza lokalizovaného, ​​neléčeného karcinomu prostaty s vysoce rizikovými rysy. Vysoce rizikové funkce jsou definovány jako:

• Dvě nebo více jader z biopsie prostaty, která jsou stupněm skupiny 4 (Gleasonovo skóre 4+4=8) nebo vyšším, NEBO
• Stádium T3-4 (klinickým vyšetřením nebo MRI), M0 a alespoň 2 vzorky z biopsie prostaty, které jsou stupněm skupiny 3 (Gleasonovo skóre 4+3=7) nebo vyšším.

POZNÁMKA: Patologické potvrzení malignity musí provést zúčastněné pracoviště (tj. zprávy by měly vydávat zúčastněné stránky; pokud zúčastněné pracoviště nevydalo patologickou zprávu subjektu, mělo by si zúčastněné pracoviště vyžádat archivní tkáň k internímu patologickému posouzení.)

• Dostatek archivní tkáně (alespoň 2 jádra) dostupný pro cílené sekvenování a imunohistochemii k vyhodnocení ztráty PTEN pomocí imunohistochemického testu Ventana SP218 v místní instituci. Sekvenování nové generace je také přijatelné, aby bylo vhodné bez ohledu na výsledek IHC, ale musí existovat také dostatek tkáně pro hodnocení PTEN pomocí IHC.

  --Nádor hodnocený na expresi PTEN by měl být vybrán na základě obsahu jak vysokého stupně, tak vysokého objemu obsahu nádoru. Sklíčko vyhodnocené na expresi PTEN by mělo být uloženo pro potvrzovací centrální kontrolu. Způsobilost je založena na místní kontrole.

• Měřitelné PSA

• Musí mít důkaz o aktivaci dráhy PI3K. Může to být prokázáním ztráty PTEN na hodnocení místní instituce, definované jako 50 % nebo více nádorové tkáně negativních na expresi PTEN na imunohistochemickém testu Ventana SP218. Alternativně je také přijatelná kvalifikační změna v PTEN, PIK3CA nebo AKT1 na sekvenování nové generace, bez ohledu na expresi PTEN.

  --Kvalifikační mutace zahrnují změny v AKT1 ve zbytcích E17, L52 nebo Q79; v PIK3CA ve zbytcích R88, G106, K111, G118, N345, E542, E545, Q546, M1043, H1047 nebo G1049; nebo v PTEN substituci R130Q/C/H nebo deleci, posun čtecího rámce nebo zavedení časného stop kodonu. Test musí být test s certifikací CLIA a musí být poskytnuta kopie zprávy.

• Onemocnění musí být neléčené a subjekt musí být způsobilý pro (podle uvážení PI) a plánovat podstoupit radikální prostatektomii.
• Muž a ≥18 let.
• Stav výkonnosti ECOG ≤ 1 během 14 dnů před podpisem souhlasu.
• CT nebo MRI břicha a pánve a sken kostí během ≤ 90 dnů před zahájením studie.
• Schopný polykat pilulky
• Musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas před zahájením studie.
• Sexuálně aktivní pacienti, pokud nejsou chirurgicky sterilní, musí souhlasit s použitím účinné bariérové ​​metody a zdržet se darování spermatu během studijní léčby a po dobu 3 měsíců po ukončení studijní léčby.
• Schopnost subjektu porozumět postupům studie a dodržovat je po celou dobu trvání studie, jak určí zapisující lékař nebo navrhovatel protokolu
• Prokázat adekvátní funkci orgánu, jak je definována v protokolu; všechny screeningové laboratoře je třeba získat do 14 dnů před registrací.

Kritéria vyloučení fáze II:

• Histologie malobuněčného karcinomu rakoviny prostaty. Adenokarcinom s neuroendokrinními rysy je povolen.
• Aktivní infekce vyžadující IV antibiotika
• Vzdálené metastatické onemocnění za N1 (regionálními) lymfatickými uzlinami na konvenčních výchozích zobrazovacích studiích během 90 dnů před podpisem souhlasu.
• Známá další malignita, která má předpokládanou délku života < 5 let.

• Klinicky významná akutní infekce vyžadující systémovou antibakteriální, antifungální nebo antivirovou léčbu včetně:

  • tuberkulóza (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování TBC v souladu s místní praxí),
  • hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)),
  • hepatitida C, popř
  • virus lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1/2 protilátky). POZNÁMKY: Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost hlavní protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA. Subjektům s HIV/AIDS s adekvátní antivirovou terapií ke kontrole virové zátěže by bylo povoleno, pokud jsou stabilní a byli na léčbě ≥ 4 týdny před první dávkou studovaného léku (léků). Subjektům s virovou hepatitidou s kontrolovanou virovou náloží by bylo povoleno při supresivní antivirové terapii. Testování není vyžadováno.
• Předchozí léčba rakoviny prostaty: inhibitory androgenního receptoru (AR) druhé generace, jinými zkoumanými inhibitory AR nebo inhibitorem enzymu CYP17, radiační terapií, chirurgickým zákrokem nebo chemoterapií. Antiandrogen první generace (např. bicalutamid) po dobu 28 dnů nebo méně.
• Přijetí výzkumného agenta do <= 28 dnů před registrací; nebo bylinné léky a produkty z marihuany do <= 1 dne před registrací.
• Příjem léků (např. finasterid, dutasterid) nebo látky, které pravděpodobně změní hladiny PSA v séru během <= 42 dnů nebo 5 poločasů před registrací, podle toho, co je kratší.
• Diabetes mellitus typu I nebo typu II vyžadující inzulín v anamnéze.
• Cokoli z následujícího během 6 měsíců před registrací: cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
• Vrozený syndrom dlouhého QT nebo QTcF > 480 milisekund
• Stupeň >= 2 nekontrolovaná nebo neléčená hypercholesterolémie (>300 mg/dl) nebo hypertriglyceridémie (>300 mg/dl)
• Anamnéza nebo aktivní IBD nebo aktivní zánět střev (divertikulitida)
• Plicní onemocnění: pneumonitida, intersticiální plicní onemocnění, idiopatická plicní fibróza, cystická fibróza, aspergilóza, aktivní tuberkulóza nebo oportunní infekce v anamnéze (pneumocystová pneumonie nebo cytomegalovirová pneumonie)
• Léčba silnými inhibitory CYP3A nebo silnými induktory CYP3A během 2 týdnů nebo 5 poločasů eliminace léku, podle toho, co je delší, před zahájením léčby studovaným lékem
• Anamnéza alergické reakce na darolutamid nebo ipatasertib.
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího zhoršoval schopnost pacientů dodržovat postupy studie.