Neoadjuvant androgenbrist, Darolutamid och Ipatasertib hos män med lokaliserad prostatacancer med hög risk (ADDItion)

Behörighetskriterier Cirka 26-38 patienter med prostatacancer kommer att inkluderas i denna studie. Detta inkluderar 6-18 patienter i fas I-deeskaleringskohorten med metastaserad eller icke-metastaserande kastrationsresistent prostatacancer, och 20 patienter i fas II neoadjuvant kohort med högrisk lokaliserad eller lokalt avancerad prostatacancer som har aktivering av PI3K-vägen.

• För fas I-deeskaleringskohorten måste patienten ha kastrationsresistent prostatacancer (metastaserande eller icke-metastaserande), enligt definitionen i PCWG3.

• För den neoadjuvanta fas II-kohorten måste patienten vara en kandidat för radikal prostatektomi vid tidpunkten för inskrivningen och planera att genomgå denna procedur. Patienten måste ha en histologiskt bekräftad diagnos av lokaliserad, obehandlad prostatacancer med högriskegenskaper och måste ha tillräckligt med arkivvävnad (minst 2 kärnor) tillgänglig för riktad sekvensering och immunhistokemi (IHC). Tumören måste ha aktivering av PI3K-vägen. Detta kan bestämmas med IHC, i vilket fall minst 50% av den utvärderade tumörvävnaden måste vara negativ för PTEN-uttryck genom immunhistokemi vid lokal granskning. Alternativt är kvalificerande ändring i PTEN, PIK3CA eller AKT1 på nästa generations sekvensering (NGS) också acceptabel för att vara berättigad, oavsett PTEN-uttryck. Om patienten kvalificerar sig baserat på NGS-resultat måste IHC fortfarande utföras.

  • Kvalificerande mutationer inkluderar förändringar i AKT1 vid resterna E17, L52 eller Q79; i PIK3CA vid resterna R88, G106, K111, G118, N345, E542, E545, Q546, M1043, H1047 eller G1049; i PTEN en R130Q/C/H-substitution eller en deletion, ramförskjutning eller introduktion av tidigt stoppkodon. Analysen måste vara en CLIA-certifierad analys och en kopia av rapporten måste tillhandahållas.

Inklusionskriterier för fas I:

• Histologiskt bekräftad prostatacancer
• Man och >= 18 år
• ECOG-prestandastatus <= 2
• Kastrationsresistent prostatacancer, definierad som biokemisk, radiografisk och/eller klinisk progression trots kastratnivå av testosteron (<50 ng/dL). Det finns inga begränsningar för tidigare behandlingar för CRPC.
• Evaluerbar sjukdom, med PSA >= 1,0 ng/ml (nmCRPC) eller synlig prostatacancer vid bildbehandling (mCRPC).
• Serumtestosteron < 50 ng/dL
• Villig att genomgå blodprover för att mäta PK-nivåer
• Kan svälja piller
• Måste ha förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke innan man får ett ämnes-ID-nummer.
• Såvida de inte är kirurgiskt sterila måste sexuellt aktiva patienter gå med på att använda effektiv barriärmetod och avstå från spermiedonation under studiebehandlingen och i 3 månader efter avslutad studiebehandling.
• Enligt bestämt av den inskrivande läkaren eller protokolldesigner, förmågan hos försökspersonen att förstå och följa studieprocedurer under hela studiens längd
• Visa adekvat organfunktion enligt definitionen i protokollet; alla screeninglabb ska erhållas inom 14 dagar före registrering.

• Hematologiska

  --Hemoglobin (Hgb): >/= 9 g/dL

  • Absolut neutrofilantal (ANC): >/= 1 500/ul
  • Trombocytantal: >/= 100 000/uL
• Renal -- Kreatinin: </= 2 x övre normalgräns (ULN)

• Lever

  --Bilirubin: </= 1,5 ULN eller Gilberts syndrom med normalt direkt bilirubin

  • Aspartataminotransferas (ASAT) </= 2,5 x ULN
  • Alaninaminotransferas (ALT): </= 2,5 x ULN

• Blodsocker

  • HbA1C: </= 7,5 %
  • Fasteglukos</= 150 mg/dL

Fas I uteslutningskriterier:

• Patienter som får systemisk behandling för prostatacancer <= 21 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) innan studieläkemedlet påbörjas är inte berättigade.

  --OBS: Patienter måste fortsätta med androgendeprivationsterapi och patienter kan få benstödjande terapi.

• Histologi av småcellig karcinom prostatacancer. Adenokarcinom med neuroendokrina egenskaper är tillåtet.
• Alla aktiva infektioner som kräver IV-antibiotika
• Känd ytterligare malignitet som har en förväntad livslängd < 2 år.

• Kliniskt signifikant akut infektion som kräver systemisk antibakteriell, svampdödande eller antiviral behandling inklusive:

  • hepatit B (känt positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat),
  • hepatit C, eller
  • humant immunbristvirus (positiva HIV 1/2 antikroppar). ---ANMÄRKNINGAR: Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA. Patienter med HIV/AIDS med adekvat antiviral terapi för att kontrollera virusmängden skulle tillåtas om de är stabila och har varit på behandling i >= 4 veckor före första dosen av studieläkemedlet. Patienter med viral hepatit med kontrollerad virusmängd skulle tillåtas under suppressiv antiviral terapi.
• Historik om typ I eller typ II diabetes mellitus som kräver insulin.
• Något av följande inom 6 månader före registrering: stroke, hjärtinfarkt, svår/instabil angina pectoris, kranskärls-/perifera artär-bypasstransplantat, kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV.
• Medfödd långt QT-syndrom eller QTcF > 480 millisekunder
• Grad >= 2 okontrollerad eller obehandlad hyperkolesterolemi (>300 mg/dL) eller hypertriglyceridemi (>300 mg/dL)
• Historik av eller aktiv inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) eller aktiv tarminflammation (divertikulit)
• Lungsjukdom: pneumonit, interstitiell lungsjukdom, idiopatisk lungfibros, cystisk fibros, aspergillos, aktiv tuberkulos eller historia av opportunistiska infektioner (pneumocystis pneumoni eller cytomegalovirus pneumoni)
• Behandling med starka CYP3A-hämmare eller starka CYP3A-inducerare inom 2 veckor eller 5 läkemedelselimineringshalveringstider, beroende på vilken som är längre, innan studieläkemedlet påbörjas
• Historik med allergisk reaktion mot darolutamid eller ipatasertib.
• Varje tillstånd som enligt utredarens uppfattning skulle försämra patienternas förmåga att följa studieprocedurer.

Inklusionskriterier för fas II:

-Histologiskt bekräftad diagnos av lokaliserad, obehandlad prostatacancer med högriskfunktioner. Högriskfunktioner definieras som:

• Två eller flera kärnor från prostatabiopsi som är klassgrupp 4 (Gleason-poäng 4+4=8) eller högre, ELLER
• Steg T3-4 (genom klinisk undersökning eller MRT), M0 och minst 2 kärnor från prostatabiopsi som är klassgrupp 3 (Gleason-poäng 4+3=7) eller högre.

OBS: Patologisk bekräftelse av malignitet måste utföras av den deltagande platsen (dvs. rapporter bör utfärdas av den deltagande webbplatsen; om en patients patologirapport inte har utfärdats av den deltagande platsen, ska arkivvävnad begäras av den deltagande platsen för intern patologigranskning.)

• Tillräcklig arkivvävnad (minst 2 kärnor) tillgänglig för riktad sekvensering och immunhistokemi för att utvärdera för PTEN-förlust med hjälp av Ventana SP218 immunhistokemi-analysen vid den lokala institutionen. Nästa generations sekvensering är också acceptabel för att vara berättigad oavsett IHC-resultat, men det måste också finnas tillräckligt med vävnad för att utvärdera för PTEN av IHC.

  --Tumören som utvärderas för PTEN-uttryck bör väljas baserat på att den innehåller både höggradig och hög volym av tumörinnehåll. Objektglaset som utvärderats för PTEN-uttryck bör sparas för bekräftande central granskning. Behörighet baseras på lokal granskning.

• Mätbar PSA

• Måste ha bevis för aktivering av PI3K-väg. Detta kan vara genom att visa PTEN-förlust per lokal institutionsutvärdering, definierad som att 50 % eller mer av tumörvävnaden är negativ för PTEN-uttryck på Ventana SP218 immunhistokemi-analys. Alternativt är kvalificerande ändring i PTEN, PIK3CA eller AKT1 på nästa generations sekvensering också acceptabel för att vara berättigad, oavsett PTEN-uttryck.

  -- Kvalificerande mutationer inkluderar förändringar i AKT1 vid resterna E17, L52 eller Q79; i PIK3CA vid resterna R88, G106, K111, G118, N345, E542, E545, Q546, M1043, H1047 eller G1049; eller i PTEN en R130Q/C/H-substitution, eller en deletion, ramförskjutning eller introduktion av tidigt stoppkodon. Analysen måste vara en CLIA-certifierad analys och en kopia av rapporten måste tillhandahållas.

• Sjukdomen måste vara obehandlad och patienten måste vara berättigad till (per PI-diskretion) och planera att genomgå radikal prostatektomi.
• Man och ≥18 år.
• ECOG-prestandastatus på ≤ 1 inom 14 dagar innan samtycke undertecknades.
• CT eller MRT av buken och bäckenet samt ben skanning inom ≤90 dagar innan studieläkemedlet påbörjas.
• Kan svälja piller
• Måste ha förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke innan studieläkemedel påbörjas.
• Sexuellt aktiva patienter, såvida de inte är kirurgiskt sterila, måste gå med på att använda effektiv barriärmetod och avstå från spermiedonation under studiebehandlingen och i 3 månader efter avslutad studiebehandling.
• Enligt bestämt av den inskrivande läkaren eller protokolldesigner, förmågan hos försökspersonen att förstå och följa studieprocedurer under hela studiens längd
• Visa adekvat organfunktion enligt definitionen i protokollet; alla screeninglabb ska erhållas inom 14 dagar före registrering.

Fas II uteslutningskriterier:

• Histologi av småcellig karcinom prostatacancer. Adenokarcinom med neuroendokrina egenskaper är tillåtet.
• Aktiv infektion som kräver IV-antibiotika
• Fjärrmetastaserande sjukdom bortom N1 (regionala) lymfkörtlar på konventionella baslinjeavbildningsstudier inom 90 dagar före undertecknande av samtycke.
• Känd ytterligare malignitet som har en förväntad livslängd < 5 år.

• Kliniskt signifikant akut infektion som kräver systemisk antibakteriell, svampdödande eller antiviral behandling inklusive:

  • tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och röntgenfynd och TB-testning i linje med lokal praxis),
  • hepatit B (känt positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat),
  • hepatit C, eller
  • humant immunbristvirus (positiva HIV 1/2 antikroppar). ANMÄRKNINGAR: Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA. Patienter med HIV/AIDS med adekvat antiviral terapi för att kontrollera virusmängden skulle tillåtas om de är stabila och har behandlats i ≥ 4 veckor före första dosen av studieläkemedlet. Patienter med viral hepatit med kontrollerad virusmängd skulle tillåtas under suppressiv antiviral terapi. Testning krävs inte.
• Tidigare behandling av prostatacancer med: andra generationens androgenreceptorhämmare (AR)-hämmare, andra AR-hämmare för undersökning eller CYP17-enzymhämmare, strålbehandling, kirurgi eller kemoterapi. Första generationens antiandrogen (t.ex. bicalutamid) i 28 dagar eller färre är tillåtet.
• Mottagande av en undersökningsagent inom <= 28 dagar före registrering; eller växtbaserade läkemedel och marijuanaprodukter inom <= 1 dag före registrering.
• Mottagande av mediciner (t.ex. finasterid, dutasterid) eller medel som sannolikt kommer att förändra serum-PSA-nivåerna inom <= 42 dagar eller 5 halveringstider före registrering, beroende på vilket som är kortast.
• Historik om typ I eller typ II diabetes mellitus som kräver insulin.
• Något av följande inom 6 månader före registrering: stroke, hjärtinfarkt, svår/instabil angina pectoris, kranskärls-/perifera artär-bypasstransplantat, kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV.
• Medfödd långt QT-syndrom eller QTcF > 480 millisekunder
• Grad >= 2 okontrollerad eller obehandlad hyperkolesterolemi (>300 mg/dL) eller hypertriglyceridemi (>300 mg/dL)
• Historik av eller aktiv IBD eller aktiv tarminflammation (divertikulit)
• Lungsjukdom: pneumonit, interstitiell lungsjukdom, idiopatisk lungfibros, cystisk fibros, aspergillos, aktiv tuberkulos eller historia av opportunistiska infektioner (pneumocystis pneumoni eller cytomegalovirus pneumoni)
• Behandling med starka CYP3A-hämmare eller starka CYP3A-inducerare inom 2 veckor eller 5 läkemedelselimineringshalveringstider, beroende på vilken som är längre, innan studieläkemedlet påbörjas
• Historik med allergisk reaktion mot darolutamid eller ipatasertib.
• Varje tillstånd som enligt utredarens uppfattning skulle försämra patienternas förmåga att följa studieprocedurer.