Neoadjuváns androgénmegvonás, darolutamid és ipatasertib lokalizált, magas kockázatú prosztatarákban szenvedő férfiaknál (ADDItion)

Alkalmassági kritériumok Körülbelül 26-38 prosztatarákos beteget vonnak be ebbe a vizsgálatba. Ez 6-18 beteget foglal magában az I. fázisú de-eszkalációs kohorszban metasztatikus vagy nem metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarákban, és 20 olyan beteget a II. fázisú neoadjuváns kohorszban, akiknek magas kockázatú lokalizált vagy lokálisan előrehaladott prosztatarákja van, és PI3K-útvonal aktiválódik.

• Az I. fázisú deeszkalációs kohorsz esetében a páciensnek kasztrációrezisztens (metasztatikus vagy nem metasztatikus) prosztatarákban kell szenvednie, a PCWG3 meghatározása szerint.

• A II. fázisú neoadjuváns kohorsz esetében a betegnek radikális prosztatektómiára kell jelentkeznie a beiratkozás időpontjában, és terveznie kell ennek az eljárásnak a végrehajtását. A betegnek szövettanilag megerősített, lokalizált, kezeletlen prosztatarák diagnózissal kell rendelkeznie, magas kockázati jellemzőkkel, és elegendő archív szövettel (legalább 2 mag) kell rendelkezésre állnia a célzott szekvenáláshoz és immunhisztokémiához (IHC). A daganatnak rendelkeznie kell a PI3K útvonal aktiválásával. Ezt IHC-vel lehet meghatározni, amely esetben a vizsgált tumorszövet legalább 50%-ának negatívnak kell lennie a PTEN expresszióra vonatkozóan immunhisztokémiával a helyi felülvizsgálat során. Alternatív megoldásként a következő generációs szekvenálás (NGS) PTEN-ben, PIK3CA-ban vagy AKT1-ben végzett minősítő módosítása is elfogadható a PTEN-kifejezéstől függetlenül. Ha a beteg az NGS-eredmények alapján megfelel, akkor is el kell végezni az IHC-t.

  • A minősítő mutációk közé tartoznak az AKT1 változásai az E17, L52 vagy Q79 aminosavaknál; a PIK3CA-ban az R88, G106, K111, G118, N345, E542, E545, Q546, M1043, H1047 vagy G1049 csoportokon; a PTEN-ben egy R130Q/C/H szubsztitúció vagy deléció, kereteltolódás vagy korai stopkodon bevezetése. A vizsgálatnak CLIA-tanúsítvánnyal rendelkezőnek kell lennie, és be kell nyújtani a jelentés másolatát.

Az I. fázis felvételi kritériumai:

• Szövettanilag igazolt prosztatarák
• Férfi és 18 év feletti
• ECOG teljesítmény állapota <= 2
• Kasztráció-rezisztens prosztatarák, amelyet biokémiai, radiográfiai és/vagy klinikai progresszióként határoznak meg a tesztoszteron kasztrált szintje ellenére (<50 ng/dl). A CRPC korábbi terápiáira nincs korlátozás.
• Értékelhető betegség, PSA >= 1,0 ng/ml (nmCRPC) vagy látható prosztatarák a képalkotáson (mCRPC).
• A szérum tesztoszteron szintje < 50 ng/dl
• Hajlandó vérvételre a PK-szint mérése céljából
• Képes lenyelni a tablettákat
• Képesnek kell lennie arra, hogy megértse és aláírja az írásos beleegyezését, mielőtt megkapja az alany azonosító számát.
• Hacsak nem műtétileg sterilek, a szexuálisan aktív betegeknek bele kell egyezniük a hatékony barrier módszer alkalmazásába, és tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától a vizsgálati kezelés alatt és a vizsgálati kezelés befejezése után 3 hónapig.
• A felvételt készítő orvos vagy a protokoll megbízottja határozza meg, az alany azon képessége, hogy megértse és betartsa a vizsgálati eljárásokat a vizsgálat teljes időtartama alatt
• A jegyzőkönyvben meghatározott megfelelő szervműködés bizonyítása; minden szűrőlaboratóriumot be kell szerezni a regisztrációt megelőző 14 napon belül.

• Hematológiai

  --Hemoglobin (Hgb): >/= 9 g/dl

  • Abszolút neutrofilszám (ANC): >/= 1500/ul
  • Thrombocytaszám: >/= 100 000/uL
• Vese -- Kreatinin: </= a normálérték felső határának 2-szerese (ULN)

• Máj

  - Bilirubin: </= 1,5 ULN vagy Gilbert-szindróma normál direkt bilirubin mellett

  • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) </= 2,5 x ULN
  • Alanin-aminotranszferáz (ALT): </= 2,5 x ULN

• Vércukor

  • HbA1C: </= 7,5%
  • Éhgyomri glükóz</= 150 mg/dl

I. fázis kizárási kritériumai:

• Azok a betegek, akik a prosztatarák miatt szisztémás kezelésben részesülnek <= 21 nappal vagy 5 felezési idővel (amelyik rövidebb) a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, nem jogosultak erre.

  --MEGJEGYZÉS: A betegeknek folytatniuk kell az androgénmegvonásos terápiát, és a betegek csonttámogatásban részesülhetnek.

• A kissejtes karcinóma prosztatarák szövettana. A neuroendokrin jellemzőkkel rendelkező adenokarcinóma megengedett.
• Bármilyen aktív fertőzés, amely IV antibiotikumot igényel
• Ismert további rosszindulatú daganat, amelynek várható élettartama kevesebb, mint 2 év.

• Klinikailag jelentős akut fertőzés, amely szisztémás antibakteriális, gombaellenes vagy vírusellenes terápiát igényel, beleértve:

  • hepatitis B (ismerten pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény),
  • hepatitis C, ill
  • humán immundeficiencia vírus (pozitív HIV 1/2 antitestek). ---MEGJEGYZÉSEK: A HBV-fertőzésben (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált definíció szerint) rendelkező betegek jogosultak. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re. A vírusterhelés szabályozására megfelelő antivirális terápiában részesülő HIV/AIDS-ben szenvedő alanyok megengedettek, ha stabilak, és a vizsgálati gyógyszer(ek) első adagja előtt több mint 4 hétig kezelésben részesültek. Ellenőrzött vírusterhelésű vírusos hepatitisben szenvedő alanyok szuppresszív vírusellenes terápiában részesülnek.
• Az anamnézisben szereplő I-es vagy II-es típusú diabetes mellitus inzulint igényel.
• Az alábbiak bármelyike ​​a regisztrációt megelőző 6 hónapon belül: stroke, szívinfarktus, súlyos/instabil anginás pectoris, coronaria/perifériás artéria bypass graft, pangásos szívelégtelenség New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztálya.
• Veleszületett hosszú QT-szindróma vagy QTcF > 480 milliszekundum
• Grade >= 2 kontrollálatlan vagy kezeletlen hiperkoleszterinémia (>300 mg/dl) vagy hipertrigliceridémia (>300 mg/dl)
• Előzményben vagy aktív gyulladásos bélbetegség (IBD) vagy aktív bélgyulladás (divertikulitisz)
• Tüdőbetegség: tüdőgyulladás, intersticiális tüdőbetegség, idiopátiás tüdőfibrózis, cisztás fibrózis, Aspergillosis, aktív tuberkulózis vagy opportunista fertőzések (pneumocystis tüdőgyulladás vagy citomegalovírus tüdőgyulladás) a kórtörténetben
• Kezelés erős CYP3A-gátlókkal vagy erős CYP3A-induktorokkal 2 héten belül vagy 5 gyógyszer-eliminációs felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt
• Az anamnézisben szereplő allergiás reakció darolutamiddal vagy ipatasertibbel.
• Minden olyan állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint rontaná a betegek azon képességét, hogy megfeleljenek a vizsgálati eljárásoknak.

A II. fázis felvételi kritériumai:

- Lokalizált, kezeletlen prosztatarák szövettanilag megerősített diagnózisa magas kockázatú tünetekkel. A magas kockázatú jellemzők a következők:

• A prosztata biopsziából származó két vagy több mag, amely 4-es fokozatú (Gleason pontszám 4+4=8) vagy magasabb, VAGY
• T3-4 stádium (klinikai vizsgálat vagy MRI alapján), M0, és legalább 2 mag a prosztata biopsziából, amelyek 3. fokozatú (Gleason-pontszám 4+3=7) vagy magasabbak.

MEGJEGYZÉS: A rosszindulatú daganat patológiai megerősítését a résztvevő helyszínnek kell elvégeznie (pl. a jelentéseket a részt vevő helyszínnek kell kiadnia; ha az alany patológiai jelentését nem a részt vevő telephely adta ki, a résztvevő telephelynek be kell kérnie az archív szöveteket belső patológiai felülvizsgálat céljából.)

• Elegendő archív szövet (legalább 2 mag) áll rendelkezésre a célzott szekvenáláshoz és immunhisztokémiához a PTEN elvesztésének értékeléséhez a Ventana SP218 immunhisztokémiai vizsgálattal a helyi intézményben. A következő generációs szekvenálás is elfogadható az IHC-eredménytől függetlenül, de elegendő szövetnek kell lennie ahhoz, hogy IHC-vel értékelje a PTEN-t.

  - A PTEN expresszióra értékelt daganatot az alapján kell kiválasztani, hogy az tartalmazzon magas minőségű és nagy mennyiségű tumort. A PTEN-expresszió szempontjából kiértékelt diát el kell menteni megerősítő központi ellenőrzés céljából. A jogosultság helyi felülvizsgálaton alapul.

• Mérhető PSA

• Bizonyítékkal kell rendelkeznie a PI3K útvonal aktiválására. Ez történhet a PTEN veszteség kimutatásával helyi intézményi értékelésenként, ami úgy definiálható, hogy a tumorszövet legalább 50%-a negatív a PTEN expresszióra a Ventana SP218 immunhisztokémiai vizsgálaton. Alternatív megoldásként a következő generációs szekvenálás során a PTEN, PIK3CA vagy AKT1 minősítő módosítása is elfogadható, a PTEN expressziójától függetlenül.

  -- A minősítő mutációk közé tartoznak az AKT1 változásai az E17, L52 vagy Q79 aminosavaknál; a PIK3CA-ban az R88, G106, K111, G118, N345, E542, E545, Q546, M1043, H1047 vagy G1049 csoportokon; vagy PTEN-ben egy R130Q/C/H szubsztitúció, vagy deléció, kereteltolódás vagy korai stopkodon bevezetése. A vizsgálatnak CLIA-tanúsítvánnyal rendelkezőnek kell lennie, és be kell nyújtani a jelentés másolatát.

• A betegségnek kezeletlennek kell lennie, és az alanynak jogosultnak kell lennie (a PI mérlegelése szerint) és a radikális prosztatektómiát terveznie kell.
• Férfi és ≥18 éves.
• Az ECOG teljesítmény állapota ≤ 1 a hozzájárulás aláírását megelőző 14 napon belül.
• A has és a medence és a csontok CT vagy MRI vizsgálata ≤ 90 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.
• Képes lenyelni a tablettákat
• Képesnek kell lennie megérteni, és hajlandónak kell lennie egy írásos beleegyező nyilatkozat aláírására a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.
• A szexuálisan aktív betegeknek, kivéve, ha műtétileg sterilek, bele kell egyezniük a hatékony barrier módszer alkalmazásába, és tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától a vizsgálati kezelés alatt és a vizsgálati kezelés befejezése után 3 hónapig.
• A felvételt készítő orvos vagy a protokoll megbízottja határozza meg, az alany azon képessége, hogy megértse és betartsa a vizsgálati eljárásokat a vizsgálat teljes időtartama alatt
• A jegyzőkönyvben meghatározott megfelelő szervműködés bizonyítása; minden szűrőlaboratóriumot be kell szerezni a regisztrációt megelőző 14 napon belül.

II. fázis kizárási kritériumai:

• A kissejtes karcinóma prosztatarák szövettana. A neuroendokrin jellemzőkkel rendelkező adenokarcinóma megengedett.
• Aktív fertőzés IV antibiotikumot igényel
• Távoli metasztatikus betegség az N1 (regionális) nyirokcsomókon túl a hagyományos kiindulási képalkotó vizsgálatok alapján a hozzájárulás aláírása előtt 90 napon belül.
• Ismert további rosszindulatú daganat, amelynek várható élettartama kevesebb, mint 5 év.

• Klinikailag jelentős akut fertőzés, amely szisztémás antibakteriális, gombaellenes vagy vírusellenes terápiát igényel, beleértve:

  • tuberkulózis (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai anamnézist, a fizikális vizsgálatot és a radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tbc-tesztet),
  • hepatitis B (ismerten pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény),
  • hepatitis C, ill
  • humán immundeficiencia vírus (pozitív HIV 1/2 antitestek). MEGJEGYZÉSEK: A HBV-fertőzésben (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált definíció szerint) rendelkező betegek is részt vehetnek. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re. A vírusterhelés szabályozására megfelelő antivirális terápiában részesülő HIV/AIDS-ben szenvedő alanyok akkor vehetők igénybe, ha stabilak, és a vizsgálati gyógyszer(ek) első adagja előtt ≥ 4 hétig kezelésben részesültek. Ellenőrzött vírusterhelésű vírusos hepatitisben szenvedő alanyok szuppresszív vírusellenes terápiában részesülnek. Tesztelés nem szükséges.
• Prosztatarák előzetes kezelése: második generációs androgénreceptor (AR) gátlókkal, egyéb vizsgált AR-gátlókkal vagy CYP17 enzimgátlókkal, sugárkezeléssel, műtéttel vagy kemoterápiával. Első generációs antiandrogén (pl. bikalutamid) 28 napig vagy annál rövidebb ideig megengedett.
• Vizsgálati megbízott átvétele a regisztrációt megelőző <= 28 napon belül; vagy gyógynövényből készült gyógyszereket és marihuánatermékeket a regisztrációt megelőző <= 1 napon belül.
• A gyógyszerek átvétele (pl. finaszterid, dutaszterid) vagy olyan szerek, amelyek valószínűleg megváltoztatják a szérum PSA-szintjét a regisztrációt megelőző 42 napon belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb.
• Az anamnézisben szereplő I-es vagy II-es típusú diabetes mellitus inzulint igényel.
• Az alábbiak bármelyike ​​a regisztrációt megelőző 6 hónapon belül: stroke, szívinfarktus, súlyos/instabil anginás pectoris, coronaria/perifériás artéria bypass graft, pangásos szívelégtelenség New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztálya.
• Veleszületett hosszú QT-szindróma vagy QTcF > 480 milliszekundum
• Grade >= 2 kontrollálatlan vagy kezeletlen hiperkoleszterinémia (>300 mg/dl) vagy hipertrigliceridémia (>300 mg/dl)
• A kórtörténetben vagy aktív IBD vagy aktív bélgyulladás (divertikulitisz)
• Tüdőbetegség: tüdőgyulladás, intersticiális tüdőbetegség, idiopátiás tüdőfibrózis, cisztás fibrózis, Aspergillosis, aktív tuberkulózis vagy opportunista fertőzések (pneumocystis tüdőgyulladás vagy citomegalovírus tüdőgyulladás) a kórtörténetben
• Kezelés erős CYP3A-gátlókkal vagy erős CYP3A-induktorokkal 2 héten belül vagy 5 gyógyszer-eliminációs felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt
• Az anamnézisben szereplő allergiás reakció darolutamiddal vagy ipatasertibbel.
• Minden olyan állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint rontaná a betegek azon képességét, hogy megfeleljenek a vizsgálati eljárásoknak.