Magnetisk resonansveiledet adaptiv stereootaktisk kroppsstrålebehandling for lungesvulster på ultrasentral plassering (MAGELLAN)

Stereotaktisk kroppsstrålebehandling (SBRT) er en veletablert lokal behandlingsmetode for tidlig stadium NSCLC eller lungemetastaser. Imidlertid er klinikere begrenset i bruken av tilstrekkelig høye stråledoser når lungesvulsten er på ultrasentral plassering ved siden av radiosensitive organer i fare (OAR, f.eks. de sentrale luftveiene eller spiserøret). MR-veiledet SBRT kan minimere dosen til disse OAR ved avanserte teknikker for å korrigere for interfraksjonell (daglig plantilpasning) og intrafraksjonell bevegelse (respiratorisk gating, dvs. synkronisering av strålelevering til pasientens pust). Følgelig bruker MAGELLAN-studien MR-veiledet SBRT for å muliggjøre sikker doseøkning til ultrasentrale lungesvulster. Hovedmålet med denne fase I-doseeskaleringsstudien er å oppdage den maksimalt tolererte dosen av MR-veiledet SBRT til ultrasentrale lungetumorer med en dosebegrensende toksisitet (DLT) rate = 35 %. Denne dosen skal gi den optimale balansen mellom akseptabel behandlingstoksisitet og god tumorkontroll. Det korresponderende primære endepunktet er observasjonen av den binære utfallsdosebegrensende toksisiteten (DLT) innen 12 måneder fra starten av strålingen. Sekundære mål inkluderer beskrivelse av tumorkontroll, pasientoverlevelse og pasientrapporterte utfall, vurdering av longitudinell kardiopulmonal funksjon og dosimetrievalueringer. Undersøkende mål inkluderer påvisning av tidlige biomarkører for pulmonal toksisitet og tumorrespons fra multiparametriske thorax MR-undersøkelser samt perifere blodprøver før og tidlig etter behandling. Det kan påløpe maksimalt 38 voksne pasienter. Inklusjonskriterier omfatter indikasjon for pulmonal SBRT, ultrasentral lungetumorlokasjon definert som overlapping av planleggingsmålvolumet (PTV) med det proksimale bronkialtreet eller spiserøret og en maksimal tumordiameter ≤ 5 cm. MR-veiledet SBRT leveres på en 0,35T MR-Linac (6MV lineær akselerator) med daglig plantilpasning og gated doselevering. Fire dosenivåer kan brukes:

• 0 (de-eskalering): 10 x 5,0Gy
• 1 (start): 10 x 5,5Gy
• 2: 10 x 6.0Gy
• 3: 10 x 6,5 Gy

Dosenivå 0 representerer et deeskaleringstrinn som anses som trygt av retrospektive kliniske data. Dosenivå 3 når trygt en BED10 > 100 Gy nødvendig for adekvat lokal tumorkontroll i lungen i henhold til hittil data. Individuell observasjonstid for DLT er 12 måneder. Doseeskalering utføres i doseøkningskohorter bestående av tre pasienter (N = 3) og første kohort starter på dosenivå 1 (10 x 5,5 Gy). En tid-til-hendelse kontinuerlig revurderingsmetode (TITE-CRM) brukes for å anbefale dosenivået for neste kohort etter en kumulativ observasjonstid på 18 måneder. TITE-CRM tar hensyn til alle tilgjengelige data til enhver tid for å estimere DLT-rater for hvert dosenivå og vil anbefale dosenivået nærmest MTD. Tillatte pasienter som er tilstede i den kumulative observasjonstiden inkluderes som reservepasienter og behandles på dosenivået under gjeldende anbefaling. En eskalering med overdosekontroll (EWOC) tilnærming brukes for å forhindre behandling med for toksiske doser. I henhold til stoppkriteriene vil pasientakkumulering stoppes etter å ha inkludert 36 pasienter eller 40 måneder etter første forsøksperson på dato (rekruttering av gjeldende doseeskaleringskohort kan fullføres), i tilfelle estimeringen av MTD er tilstrekkelig sikker eller hvis alle doser nivåene virker for giftig. Etter at pasientakkumulering er stoppet og alle pasienter har fullført sin individuelle observasjonstid, vil en endelig doseanbefaling bli utført som representerer MTD-estimatet. Under oppfølging får pasientene kliniske vurderinger (3 måneder), thorax CT- (3 måneder) og MR-bilder (etter 3 måneder), en kardiologisk vurdering (etter 12 måneder), lungefunksjonstesting (12 måneder) og perifere blodprøver (siste behandlingsdag, etter 3 måneder) i totalt 2 år etter behandling.