Magnetisk resonansstyrd adaptiv stereootaktisk kroppsstrålbehandling för lungtumörer på ultracentral plats (MAGELLAN)

Stereotaktisk kroppsstrålbehandling (SBRT) är en väletablerad lokal behandlingsmetod för NSCLC i ett tidigt stadium eller lungmetastaser. Kliniker är dock begränsade i användningen av tillräckligt höga strålningsdoser när lungtumören befinner sig i ett ultracentralt läge bredvid radiokänsliga organ i riskzonen (OAR, t.ex. de centrala luftvägarna eller matstrupen). MR-vägledd SBRT kan minimera dosen till dessa OAR genom avancerade tekniker för att korrigera för interfraktionell (daglig plananpassning) och intrafraktionell rörelse (andningsöppning, d.v.s. synkronisering av strålleverans till patientens andning). Följaktligen använder MAGELLAN-studien MR-styrd SBRT för att möjliggöra säker dosökning till ultracentrala lungtumörer. Det primära syftet med denna fas I-doseskaleringsstudie är att upptäcka den maximala tolererade dosen av MR-vägledd SBRT till ultracentrala lungtumörer med en dosbegränsande toxicitet (DLT) = 35 %. Denna dos bör ge den optimala balansen mellan acceptabel behandlingstoxicitet och god tumörkontroll. Motsvarande primära effektmått är observationen av den binära dosbegränsande toxiciteten (DLT) inom 12 månader från start av strålning. Sekundära mål inkluderar beskrivning av tumörkontroll, patientöverlevnad och patientrapporterade utfall, bedömning av longitudinell kardiopulmonell funktion och dosimetriutvärderingar. Explorativa mål inkluderar upptäckt av tidiga biomarkörer för pulmonell toxicitet och tumörsvar från multiparametriska thorax MRI-undersökningar samt perifera blodprover före och tidigt efter behandling. Högst 38 vuxna patienter får tillkomma. Inklusionskriterier omfattar indikation för pulmonell SBRT, ultracentral lungtumörplacering definierad som överlappning av planeringsmålvolymen (PTV) med det proximala bronkialträdet eller matstrupen och en maximal tumördiameter ≤ 5 cm. MR-guided SBRT levereras på en 0,35T MR-Linac (6MV linjäraccelerator) med daglig plananpassning och gated dosleverans. Fyra dosnivåer kan användas:

• 0 (de-eskalering): 10 x 5.0Gy
• 1 (start): 10 x 5,5Gy
• 2: 10 x 6.0Gy
• 3: 10 x 6,5Gy

Dosnivå 0 representerar ett nedtrappningssteg som bedöms som säkert av retrospektiva kliniska data. Dosnivå 3 når med säkerhet en BED10 > 100 Gy nödvändig för adekvat lokal tumörkontroll i lungan enligt hittillsvarande data. Individuell observationstid för DLT är 12 månader. Dosökning utförs i dosökningskohorter bestående av tre patienter (N = 3) och den första kohorten startar på dosnivå 1 (10 x 5,5 Gy). En metod för kontinuerlig omvärdering av tid till händelse (TITE-CRM) används för att rekommendera dosnivån för nästa kohort efter en kumulativ observationstid på 18 månader. TITE-CRM tar hänsyn till all tillgänglig data vid varje given tidpunkt för att uppskatta DLT-hastigheter för varje dosnivå och kommer att rekommendera den dosnivå som ligger närmast MTD. Tillåtna patienter som uppträder under den kumulativa observationstiden ingår som reservpatienter och behandlas på dosnivån under gällande rekommendation. En eskalering med överdoskontroll (EWOC) tillämpas för att förhindra behandling med för toxiska doser. Enligt stoppkriterierna kommer patienttillväxten att stoppas efter att ha inkluderat 36 patienter eller 40 månader efter den första patienten i datum (rekryteringen av aktuell dosökningskohort kan slutföras), om denna uppskattning av MTD är tillräckligt säker eller om all dos nivåerna verkar för giftiga. Efter att patientinsamlingen har stoppats och alla patienter har avslutat sin individuella observationstid kommer en slutlig dosrekommendation att utföras som representerar MTD-uppskattningen. Under uppföljningen får patienterna kliniska bedömningar (3 månader), thorax CT- (3 månader) och MR-tomografi (efter 3 månader), en kardiologisk bedömning (efter 12 månader), lungfunktionstest (12 månader) och perifera blodprover (sista behandlingsdagen, efter 3 månader) i totalt 2 år efter behandling.