Radioterapia corporal estereotáctica adaptativa guiada por resonancia magnética para tumores pulmonares en ubicación ultracentral (MAGELLAN)

La radioterapia corporal estereotáctica (SBRT) es un método de tratamiento local bien establecido para el NSCLC en etapa temprana o las metástasis pulmonares. Sin embargo, los médicos están restringidos en la utilización de dosis de radiación suficientemente altas cuando el tumor de pulmón se encuentra en una ubicación ultracentral junto a órganos radiosensibles en riesgo (OAR, por ejemplo, las vías respiratorias centrales o el esófago). La SBRT guiada por RM puede minimizar la dosis a estos OAR mediante técnicas avanzadas para corregir el movimiento interfraccional (adaptación del plan diario) e intrafraccional (activación respiratoria, es decir, sincronización de la entrega del haz a la respiración del paciente). En consecuencia, el ensayo MAGELLAN utiliza SBRT guiada por RM para permitir una escalada de dosis segura a tumores pulmonares ultracentrales. El objetivo principal de este ensayo de fase I de escalada de dosis es detectar la dosis máxima tolerada de SBRT guiada por RM para tumores de pulmón ultracentrales con una tasa de toxicidad limitante de la dosis (DLT) = 35 %. Esta dosis debería producir el equilibrio óptimo entre una toxicidad de tratamiento aceptable y un buen control del tumor. El criterio principal de valoración correspondiente es la observación del resultado binario toxicidad limitante de la dosis (DLT) dentro de los 12 meses desde el inicio de la radiación. Los objetivos secundarios incluyen la descripción del control del tumor, la supervivencia del paciente y los resultados informados por el paciente, la evaluación de la función cardiopulmonar longitudinal y las evaluaciones de dosimetría. Los objetivos exploratorios incluyen la detección de biomarcadores tempranos de toxicidad pulmonar y respuesta tumoral a partir de exámenes de resonancia magnética torácica multiparamétrica, así como muestras de sangre periférica antes y poco después del tratamiento. Se puede acumular un máximo de 38 pacientes adultos. Los criterios de inclusión abarcan la indicación de SBRT pulmonar, la ubicación del tumor de pulmón ultracentral definida como la superposición del volumen objetivo de planificación (PTV) con el árbol bronquial proximal o el esófago y un diámetro máximo del tumor ≤ 5 cm. La SBRT guiada por RM se administra en un MR-Linac de 0,35 T (acelerador lineal de 6 MV) con adaptación del plan diario y administración de dosis controlada. Se pueden emplear cuatro niveles de dosis:

• 0 (desescalada): 10 x 5,0 Gy
• 1 (inicio): 10 x 5,5 Gy
• 2: 10 x 6,0 Gy
• 3: 10 x 6,5 Gy

El nivel de dosis 0 representa un paso de desescalada que se considera seguro según los datos clínicos retrospectivos. El nivel de dosis 3 alcanza con confianza un BED10 > 100 Gy necesario para un control local adecuado del tumor en el pulmón según los datos hasta el momento. El tiempo de observación individual para DLT es de 12 meses. El aumento de dosis se realiza en cohortes de aumento de dosis que constan de tres pacientes (N = 3) y la primera cohorte comienza en el nivel de dosis 1 (10 x 5,5 Gy). Se utiliza un método de reevaluación continua de tiempo hasta el evento (TITE-CRM) para recomendar el nivel de dosis para la próxima cohorte después de un tiempo de observación acumulativo de 18 meses. TITE-CRM tiene en cuenta todos los datos disponibles en un momento dado para estimar las tasas de DLT para cada nivel de dosis y recomendará el nivel de dosis más cercano a la MTD. Los pacientes admisibles que se presentan durante el tiempo de observación acumulado se incluyen como pacientes de respaldo y se tratan con el nivel de dosis por debajo de la recomendación actual. Se aplica un enfoque de escalada con control de sobredosis (EWOC) para prevenir el tratamiento con dosis demasiado tóxicas. De acuerdo con los criterios de interrupción, la acumulación de pacientes se detendrá después de incluir 36 pacientes o 40 meses después del primer sujeto en la fecha (se puede completar el reclutamiento de la cohorte de escalada de dosis actual), en caso de que la estimación de la MTD sea lo suficientemente segura o si todas las dosis los niveles parecen demasiado tóxicos. Una vez que se ha detenido la acumulación de pacientes y todos los pacientes han completado su tiempo de observación individual, se realizará una recomendación de dosis final que representa la MTD estimada. Durante el seguimiento, los pacientes reciben evaluaciones clínicas (tres meses), tomografía computarizada torácica (tres meses) y resonancia magnética (después de 3 meses), una evaluación de cardiología (después de 12 meses), pruebas de función pulmonar (cada 12 meses) y muestras de sangre periférica (último día de tratamiento, después de 3 meses) durante un total de 2 años después del tratamiento.