Magnetische resonantie geleide adaptieve stereotactische lichaamsradiotherapie voor longtumoren op ultracentrale locatie (MAGELLAN)

Stereotactische lichaamsradiotherapie (SBRT) is een gevestigde lokale behandelmethode voor NSCLC in een vroeg stadium of longmetastasen. Artsen zijn echter beperkt in het gebruik van voldoende hoge stralingsdoses wanneer de longtumor zich op een ultracentrale locatie bevindt naast stralingsgevoelige organen die risico lopen (OAR, bijv. de centrale luchtwegen of de slokdarm). MR-geleide SBRT kan de dosis voor deze OAR minimaliseren door middel van geavanceerde technieken om te corrigeren voor interfractionele (dagelijkse planaanpassing) en intrafractionele beweging (respiratory gating, d.w.z. synchronisatie van straalafgifte met de ademhaling van de patiënt). Bijgevolg gebruikt de MAGELLAN-studie MR-geleide SBRT om veilige dosisescalatie naar ultracentrale longtumoren mogelijk te maken. Het primaire doel van deze fase I-dosisescalatiestudie is het detecteren van de maximaal getolereerde dosis van MR-geleide SBRT voor ultracentrale longtumoren met een dosisbeperkende toxiciteitsgraad (DLT) = 35%. Deze dosis zou de optimale balans moeten opleveren tussen aanvaardbare behandelingstoxiciteit en goede tumorcontrole. Het overeenkomstige primaire eindpunt is de waarneming van de binaire uitkomst dosisbeperkende toxiciteit (DLT) binnen 12 maanden na het begin van de bestraling. Secundaire doelstellingen omvatten beschrijving van tumorcontrole, patiëntoverleving en patiëntgerapporteerde resultaten, beoordeling van longitudinale cardiopulmonale functie en dosimetrie-evaluaties. Verkennende doelstellingen omvatten detectie van vroege biomarkers van pulmonale toxiciteit en tumorrespons van multiparamtetrische thoracale MRI-onderzoeken, evenals perifere bloedmonsters voor en kort na de behandeling. Er kunnen maximaal 38 volwassen patiënten worden opgebouwd. Inclusiecriteria omvatten indicatie voor pulmonale SBRT, ultracentrale longtumorlocatie gedefinieerd als overlap van het planningsdoelvolume (PTV) met de proximale bronchiale boom of slokdarm en een maximale tumordiameter ≤ 5 cm. MR-geleide SBRT wordt geleverd op een 0,35T MR-Linac (6MV lineaire versneller) met dagelijkse planaanpassing en gated dose delivery. Er kunnen vier dosisniveaus worden gebruikt:

• 0 (de-escalatie): 10 x 5.0Gy
• 1 (begin): 10 x 5,5Gy
• 2: 10 x 6.0 Gy
• 3: 10 x 6,5 Gy

Dosisniveau 0 vertegenwoordigt een de-escalatiestap die op basis van retrospectieve klinische gegevens als veilig wordt beschouwd. Dosisniveau 3 bereikt vol vertrouwen een BED10 > 100 Gy die nodig is voor adequate lokale tumorcontrole in de long volgens de tot dusverre gegevens. Individuele observatietijd voor DLT's is 12 maanden. Dosisescalatie wordt uitgevoerd in dosisescalatiecohorten bestaande uit drie patiënten (N = 3) en het eerste cohort begint op dosisniveau 1 (10 x 5,5 Gy). Er wordt een time-to-event continue herbeoordelingsmethode (TITE-CRM) gebruikt om het dosisniveau voor het volgende cohort aan te bevelen na een cumulatieve observatietijd van 18 maanden. TITE-CRM houdt rekening met alle beschikbare gegevens op een bepaald moment om DLT-snelheden voor elk dosisniveau te schatten en zal het dosisniveau aanbevelen dat het dichtst bij de MTD ligt. Toelaatbare patiënten die zich presenteren tijdens de cumulatieve observatietijd worden opgenomen als back-uppatiënten en behandeld op het dosisniveau onder de huidige aanbeveling. Een escalatie met overdoseringscontrole (EWOC)-benadering wordt toegepast om behandeling met te toxische doses te voorkomen. Volgens de stopcriteria wordt de opbouw van patiënten stopgezet na het opnemen van 36 patiënten of 40 maanden na de eerste proefpersoon (rekrutering van het huidige dosisescalatiecohort kan worden voltooid), in het geval dat de schatting van de MTD voldoende zeker is of als alle dosis niveaus lijken te giftig. Nadat de opbouw van de patiënt is gestopt en alle patiënten hun individuele observatietijd hebben voltooid, wordt een definitieve dosisaanbeveling uitgevoerd die de MTD-schatting vertegenwoordigt. Tijdens de follow-up krijgen patiënten klinische beoordelingen (driemaandelijks), thoracale CT- (3maandelijks) en MR-beeldvorming (na 3 maanden), één cardiologisch onderzoek (na 12 maanden), longfunctietesten (12maandelijks) en perifere bloedmonsters (laatste behandelingsdag, na 3 maanden) gedurende in totaal 2 jaar na de behandeling.