Radioterapia Corporal Estereotáxica Adaptativa Guiada por Ressonância Magnética para Tumores Pulmonares em Localização Ultracentral (MAGELLAN)

A radioterapia estereotáxica corporal (SBRT) é um método de tratamento local bem estabelecido para NSCLC em estágio inicial ou metástases pulmonares. No entanto, os médicos são restritos na utilização de doses de radiação suficientemente altas quando o tumor pulmonar está em localização ultracentral próxima a órgãos radiossensíveis em risco (OAR, por exemplo, as vias aéreas centrais ou o esôfago). O SBRT guiado por RM pode minimizar a dose para esses OAR por técnicas avançadas para corrigir o movimento interfracional (adaptação do plano diário) e intrafracional (gating respiratório, ou seja, sincronização da entrega do feixe à respiração do paciente). Consequentemente, o estudo MAGELLAN usa SBRT guiado por RM para permitir o escalonamento seguro da dose para tumores pulmonares ultracentrais. O objetivo primário deste estudo de escalonamento de dose de fase I é detectar a dose máxima tolerada de SBRT guiada por RM para tumores pulmonares ultracentrais com uma taxa de toxicidade limitante de dose (DLT) = 35%. Esta dose deve produzir o equilíbrio ideal entre a toxicidade aceitável do tratamento e o bom controle do tumor. O endpoint primário correspondente é a observação da toxicidade dose-limitante de resultado binário (DLT) dentro de 12 meses a partir do início da radiação. Os objetivos secundários incluem a descrição do controle do tumor, sobrevida do paciente e resultados relatados pelo paciente, avaliação da função cardiopulmonar longitudinal e avaliações de dosimetria. Os objetivos exploratórios incluem a detecção de biomarcadores precoces de toxicidade pulmonar e resposta tumoral a partir de exames multiparamétricos de ressonância magnética torácica, bem como amostras de sangue periférico antes e logo após o tratamento. Um máximo de 38 pacientes adultos pode ser acumulado. Os critérios de inclusão abrangem indicação para SBRT pulmonar, localização ultracentral do tumor pulmonar definida como sobreposição do volume alvo de planejamento (PTV) com a árvore brônquica proximal ou esôfago e diâmetro tumoral máximo ≤ 5cm. O SBRT guiado por RM é fornecido em um MR-Linac de 0,35T (acelerador linear de 6MV) com adaptação de plano diário e administração de dose controlada. Quatro níveis de dose podem ser empregados:

• 0 (descalonamento): 10 x 5,0Gy
• 1 (início): 10 x 5,5Gy
• 2: 10 x 6,0 Gy
• 3: 10 x 6,5Gy

O nível de dose 0 representa uma etapa de descalonamento que é considerada segura por dados clínicos retrospectivos. O nível de dose 3 atinge com confiança um BED10 > 100 Gy necessário para o controle adequado do tumor local no pulmão de acordo com os dados até agora. O tempo de observação individual para DLTs é de 12 meses. O escalonamento de dose é realizado em coortes de escalonamento de dose consistindo de três pacientes (N = 3) e o primeiro coorte começa no nível de dose 1 (10 x 5,5 Gy). Um método de reavaliação contínua de tempo até o evento (TITE-CRM) é usado para recomendar o nível de dose para a próxima coorte após um tempo de observação cumulativo de 18 meses. O TITE-CRM contabiliza todos os dados disponíveis a qualquer momento para estimar as taxas de DLT para cada nível de dose e recomendará o nível de dose mais próximo do MTD. Os pacientes admissíveis que se apresentam durante o tempo de observação cumulativo são incluídos como pacientes de backup e tratados com o nível de dose abaixo da recomendação atual. Uma abordagem de escalonamento com controle de overdose (EWOC) é aplicada para prevenir o tratamento com doses muito tóxicas. De acordo com os critérios de parada, o acúmulo de pacientes será interrompido após a inclusão de 36 pacientes ou 40 meses após o primeiro indivíduo na data (o recrutamento da coorte de escalonamento de dose atual pode ser concluído), caso a estimativa do MTD seja suficientemente certa ou se todas as doses os níveis parecem muito tóxicos. Depois que o acúmulo de pacientes for interrompido e todos os pacientes tiverem concluído seu tempo de observação individual, será realizada uma recomendação de dose final que representa a estimativa de MTD. Durante o acompanhamento, os pacientes recebem avaliações clínicas (3 meses), TC torácica (3 meses) e ressonância magnética (após 3 meses), uma avaliação cardiológica (após 12 meses), testes de função pulmonar (12 meses) e amostras de sangue periférico (último dia de tratamento, após 3 meses) por um total de 2 anos após o tratamento.