Magnetresonanzgesteuerte adaptive stereotaktische Körperbestrahlung für Lungentumoren in ultrazentraler Lage (MAGELLAN)

Die stereotaktische Körperbestrahlung (SBRT) ist eine etablierte lokale Behandlungsmethode für NSCLC im Frühstadium oder Lungenmetastasen. Bei ultrazentraler Lage des Lungentumors neben strahlensensiblen Risikoorganen (OAR, z. B. die zentralen Atemwege oder die Speiseröhre) sind Kliniker jedoch in der Anwendung ausreichend hoher Strahlendosen eingeschränkt. MR-geführte SBRT kann die Dosis für diese OAR durch fortschrittliche Techniken zur Korrektur interfraktioneller (Tagesplananpassung) und intrafraktioneller Bewegung (Atem-Gating, d. h. Synchronisierung der Strahlabgabe mit der Atmung des Patienten) minimieren. Folglich verwendet die MAGELLAN-Studie MR-geführte SBRT, um eine sichere Dosiseskalation bei ultrazentralen Lungentumoren zu ermöglichen. Das primäre Ziel dieser Phase-I-Dosiseskalationsstudie ist der Nachweis der maximal tolerierten Dosis von MR-geführter SBRT bei ultrazentralen Lungentumoren mit einer dosislimitierenden Toxizitätsrate (DLT) = 35 %. Diese Dosis sollte das optimale Gleichgewicht zwischen akzeptabler Behandlungstoxizität und guter Tumorkontrolle ergeben. Der entsprechende primäre Endpunkt ist die Beobachtung des binären Ergebnisses der dosislimitierenden Toxizität (DLT) innerhalb von 12 Monaten nach Beginn der Bestrahlung. Zu den sekundären Zielen gehören die Beschreibung der Tumorkontrolle, des Patientenüberlebens und der von den Patienten berichteten Ergebnisse, die Beurteilung der kardiopulmonalen Längsfunktion und Dosimetrie-Auswertungen. Forschungsziele sind der Nachweis früher Biomarker für Lungentoxizität und Tumoransprechen aus multiparametrischen Thorax-MRT-Untersuchungen sowie peripheren Blutproben vor und kurz nach der Behandlung. Es können maximal 38 erwachsene Patienten erfasst werden. Die Einschlusskriterien umfassen die Indikation zur pulmonalen SBRT, die Lokalisation des ultrazentralen Lungentumors, definiert als Überlappung des Planungszielvolumens (PTV) mit dem proximalen Bronchialbaum oder Ösophagus, und einen maximalen Tumordurchmesser von ≤ 5 cm. Die MR-geführte SBRT wird auf einem 0,35-T-MR-Linac (6-MV-Linearbeschleuniger) mit Tagesplananpassung und gesteuerter Dosisabgabe verabreicht. Es können vier Dosierungsstufen verwendet werden:

• 0 (Deeskalation): 10 x 5,0 Gy
• 1 (Anfang): 10 x 5,5 Gy
• 2: 10 x 6,0 Gy
• 3: 10 x 6,5 Gy

Dosisstufe 0 stellt einen Deeskalationsschritt dar, der aufgrund retrospektiver klinischer Daten als sicher gilt. Die Dosisstufe 3 erreicht sicher ein BED10 > 100 Gy, das nach bisherigen Daten für eine ausreichende lokale Tumorkontrolle in der Lunge erforderlich ist. Die individuelle Beobachtungszeit für DLTs beträgt 12 Monate. Die Dosiseskalation wird in Dosiseskalationskohorten durchgeführt, die aus drei Patienten (N = 3) bestehen, und die erste Kohorte beginnt mit der Dosisstufe 1 (10 x 5,5 Gy). Eine Methode zur kontinuierlichen Neubewertung der Zeit bis zum Ereignis (TITE-CRM) wird verwendet, um die Dosisstufe für die nächste Kohorte nach einer kumulativen Beobachtungszeit von 18 Monaten zu empfehlen. TITE-CRM berücksichtigt alle verfügbaren Daten zu einem bestimmten Zeitpunkt, um die DLT-Raten für jede Dosisstufe abzuschätzen, und empfiehlt die Dosisstufe, die der MTD am nächsten kommt. Zulässige Patienten, die während der kumulativen Beobachtungszeit vorstellig werden, werden als Ersatzpatienten eingeschlossen und mit der Dosisstufe unterhalb der aktuellen Empfehlung behandelt. Es wird ein Eskalationsansatz mit Überdosierungskontrolle (EWOC) angewendet, um eine Behandlung mit zu toxischen Dosen zu verhindern. Gemäß den Abbruchkriterien wird die Patientenrekrutierung nach Einschluss von 36 Patienten oder 40 Monaten nach dem Datum des ersten Probanden (Rekrutierung der aktuellen Dosiseskalationskohorte kann abgeschlossen sein) beendet, falls die Schätzung der MTD ausreichend sicher ist oder wenn die gesamte Dosis Ebenen erscheinen zu giftig. Nachdem die Patientenrekrutierung beendet wurde und alle Patienten ihre individuelle Beobachtungszeit abgeschlossen haben, wird eine endgültige Dosisempfehlung erstellt, die die MTD-Schätzung darstellt. Während der Nachsorge erhalten die Patienten klinische Untersuchungen (3 Monate), Thorax-CT- (3 Monate) und MR-Bildgebung (nach 3 Monaten), eine kardiologische Untersuchung (nach 12 Monaten), Lungenfunktionstests (12 Monate) und periphere Blutproben (letzter Behandlungstag, nach 3 Monaten) für insgesamt 2 Jahre nach der Behandlung.