Radioterapia corporea stereotassica adattiva guidata da risonanza magnetica per tumori polmonari in posizione ultracentrale (MAGELLAN)

La radioterapia corporea stereotassica (SBRT) è un metodo di trattamento locale ben consolidato per il NSCLC in stadio iniziale o le metastasi polmonari. Tuttavia, i medici sono limitati nell'utilizzo di dosi di radiazioni sufficientemente elevate quando il tumore polmonare si trova in una posizione ultracentrale accanto a organi a rischio radiosensibili (OAR, ad esempio le vie aeree centrali o l'esofago). La SBRT guidata dalla RM può ridurre al minimo la dose a questi OAR mediante tecniche avanzate per correggere il movimento interfrazionario (adattamento del piano giornaliero) e intrafrazionario (gating respiratorio, ovvero sincronizzazione dell'erogazione del raggio alla respirazione del paziente). Di conseguenza, lo studio MAGELLAN utilizza la SBRT guidata da RM per consentire un'escalation sicura della dose ai tumori polmonari ultracentrali. L'obiettivo principale di questo studio di dose escalation di fase I è rilevare la dose massima tollerata di SBRT guidata da RM nei tumori polmonari ultracentrali con un tasso di tossicità limitante la dose (DLT) = 35%. Questa dose dovrebbe fornire l'equilibrio ottimale tra una tossicità del trattamento accettabile e un buon controllo del tumore. L'endpoint primario corrispondente è l'osservazione dell'esito binario di tossicità dose-limitante (DLT) entro 12 mesi dall'inizio della radiazione. Gli obiettivi secondari includono la descrizione del controllo del tumore, la sopravvivenza del paziente e gli esiti riferiti dal paziente, la valutazione della funzione cardiopolmonare longitudinale e le valutazioni dosimetriche. Gli obiettivi esplorativi includono il rilevamento di biomarcatori precoci di tossicità polmonare e risposta tumorale da esami di risonanza magnetica toracica multiparametrica nonché campioni di sangue periferico prima e subito dopo il trattamento. Possono essere maturati un massimo di 38 pazienti adulti. I criteri di inclusione comprendono l'indicazione per SBRT polmonare, localizzazione del tumore polmonare ultracentrale definita come sovrapposizione del volume target di pianificazione (PTV) con l'albero bronchiale prossimale o l'esofago e un diametro massimo del tumore ≤ 5 cm. La SBRT guidata dalla RM viene erogata su un MR-Linac da 0,35 T (acceleratore lineare da 6 MV) con adattamento del piano giornaliero e erogazione della dose controllata. Possono essere impiegati quattro livelli di dose:

• 0 (de-escalation): 10 x 5,0 Gy
• 1 (inizio): 10 x 5,5 Gy
• 2: 10 x 6,0 Gy
• 3: 10 x 6,5 Gy

Il livello di dose 0 rappresenta una fase di de-escalation ritenuta sicura da dati clinici retrospettivi. Il livello di dose 3 raggiunge con sicurezza un BED10 > 100 Gy necessario per un adeguato controllo locale del tumore nel polmone secondo i dati finora ottenuti. Il tempo di osservazione individuale per i DLT è di 12 mesi. L'aumento della dose viene eseguito in coorti di aumento della dose composte da tre pazienti (N = 3) e la prima coorte inizia al livello di dose 1 (10 x 5,5 Gy). Viene utilizzato un metodo di rivalutazione continua time-to-event (TITE-CRM) per raccomandare il livello di dose per la coorte successiva dopo un tempo di osservazione cumulativo di 18 mesi. TITE-CRM tiene conto di tutti i dati disponibili in un dato momento per stimare i tassi di DLT per ciascun livello di dose e raccomanderà il livello di dose più vicino all'MTD. I pazienti ammissibili che si presentano durante il tempo cumulativo di osservazione sono inclusi come pazienti di riserva e trattati al livello di dose inferiore alla raccomandazione corrente. Viene applicato un approccio di escalation con controllo dell'overdose (EWOC) per prevenire il trattamento con dosi troppo tossiche. In base ai criteri di interruzione, l'arruolamento dei pazienti verrà interrotto dopo aver incluso 36 pazienti o 40 mesi dopo il primo soggetto in data (l'assunzione dell'attuale coorte di aumento della dose può essere completata), nel caso in cui la stima dell'MTD sia sufficientemente certa o se tutte le dosi i livelli sembrano troppo tossici. Dopo che l'arruolamento dei pazienti è stato interrotto e tutti i pazienti hanno completato il loro tempo di osservazione individuale, verrà eseguita una dose finale raccomandata che rappresenta la stima MTD. Durante il follow-up, i pazienti ricevono valutazioni cliniche (3 mesi), TC toracica (ogni 3 mesi) e RM (dopo 3 mesi), una valutazione cardiologica (dopo 12 mesi), test di funzionalità polmonare (ogni 12 mesi) e campioni di sangue periferico (ultimo giorno di trattamento, dopo 3 mesi) per un totale di 2 anni dopo il trattamento.