Adaptivní stereotaktická tělesná radioterapie pro plicní nádory v ultracentrální poloze vedená magnetickou rezonancí (MAGELLAN)

Stereotaktická tělesná radioterapie (SBRT) je dobře zavedená lokální léčebná metoda pro časné stadium NSCLC nebo plicních metastáz. Nicméně kliničtí lékaři jsou omezeni ve využití dostatečně vysokých dávek záření, když je plicní nádor v ultracentrální lokalizaci vedle radiosenzitivních orgánů v ohrožení (OAR, např. centrální dýchací cesty nebo jícen). MR naváděná SBRT může minimalizovat dávku do těchto OAR pomocí pokročilých technik pro korekci interfrakčního (přizpůsobení denního plánu) a intrafrakčního pohybu (respirační hradlování, tj. synchronizace dodávání paprsku do pacientova dýchání). V důsledku toho studie MAGELLAN používá MR naváděnou SBRT k umožnění bezpečné eskalace dávky na ultracentrální plicní nádory. Primárním cílem této fáze I studie s eskalací dávky je detekovat maximální tolerovanou dávku MR řízeného SBRT na ultracentrální plicní nádory s mírou toxicity limitující dávku (DLT) = 35 %. Tato dávka by měla poskytnout optimální rovnováhu mezi přijatelnou toxicitou léčby a dobrou kontrolou nádoru. Odpovídajícím primárním koncovým bodem je pozorování binární toxicity limitující dávku (DLT) během 12 měsíců od začátku ozařování. Sekundární cíle zahrnují popis kontroly nádoru, přežití pacienta a výsledky uváděné pacientem, hodnocení longitudinální kardiopulmonální funkce a dozimetrické vyhodnocení. Explorační cíle zahrnují detekci časných biomarkerů plicní toxicity a odpovědi nádoru z multiparamtetrických hrudních MRI vyšetření a také ze vzorků periferní krve před a brzy po léčbě. Lze nashromáždit maximálně 38 dospělých pacientů. Kritéria pro zařazení zahrnují indikaci pro plicní SBRT, ultracentrální lokalizaci plicního tumoru definovanou jako překrytí plánovaného cílového objemu (PTV) s proximálním bronchiálním stromem nebo jícnem a maximálním průměrem tumoru ≤ 5 cm. MR naváděná SBRT se dodává na 0,35T MR-Linac (6MV lineární urychlovač) s přizpůsobením denního plánu a hradlovým dodáváním dávky. Mohou být použity čtyři úrovně dávek:

• 0 (deeskalace): 10 x 5,0 Gy
• 1 (start): 10 x 5,5 Gy
• 2: 10 x 6,0 Gy
• 3: 10 x 6,5 Gy

Úroveň dávky 0 představuje krok deeskalace, který je retrospektivními klinickými údaji považován za bezpečný. Úroveň dávky 3 s jistotou dosahuje BED10 > 100 Gy nezbytné pro adekvátní lokální kontrolu nádoru v plicích podle dosavadních údajů. Doba individuálního pozorování u DLT je 12 měsíců. Eskalace dávky se provádí v kohortách s eskalací dávky sestávajících ze tří pacientů (N = 3) a první kohorta začíná na úrovni dávky 1 (10 x 5,5 Gy). K doporučení úrovně dávky pro další kohortu po kumulativní době pozorování 18 měsíců se používá metoda kontinuálního přehodnocování podle doby do události (TITE-CRM). TITE-CRM zohledňuje všechna dostupná data v jakémkoli daném čase pro odhad míry DLT pro každou úroveň dávky a doporučí úroveň dávky nejbližší MTD. Přípustní pacienti, kteří jsou přítomni během kumulativní doby pozorování, jsou zahrnuti jako záložní pacienti a léčeni na úrovni dávky pod aktuálním doporučením. Aby se zabránilo léčbě příliš toxickými dávkami, používá se přístup eskalace s kontrolou předávkování (EWOC). Podle kritérií pro zastavení bude přírůstek pacientů zastaven po zahrnutí 36 pacientů nebo 40 měsíců po prvním subjektu v daném datu (může být dokončen nábor aktuální kohorty s eskalací dávky), v případě, že je odhad MTD dostatečně jistý nebo pokud je celá dávka úrovně se zdají příliš toxické. Poté, co bylo načítání pacientů zastaveno a všichni pacienti dokončili dobu individuálního pozorování, bude provedeno konečné doporučení dávky, které představuje odhad MTD. Během sledování pacienti dostávají klinická vyšetření (3 měsíčně), hrudní CT- (3 měsíčně) a MR zobrazení (po 3 měsících), jedno kardiologické vyšetření (po 12 měsících), vyšetření plicních funkcí (12 měsíců) a vzorky periferní krve (poslední den léčby, po 3 měsících) celkem 2 roky po léčbě.