Adaptacyjna stereotaktyczna radioterapia ciała pod kontrolą rezonansu magnetycznego w przypadku guzów płuc w lokalizacji ultracentralnej (MAGELLAN)

Stereotaktyczna radioterapia ciała (SBRT) jest dobrze znaną miejscową metodą leczenia wczesnych stadiów NSCLC lub przerzutów do płuc. Klinicyści są jednak ograniczeni w stosowaniu wystarczająco wysokich dawek promieniowania, gdy guz płuca znajduje się w ultracentralnej lokalizacji w pobliżu zagrożonych narządów wrażliwych na promieniowanie (OAR, np. centralne drogi oddechowe lub przełyk). SBRT pod kontrolą MR może zminimalizować dawkę dla tych OAR dzięki zaawansowanym technikom korygowania ruchów międzyfrakcyjnych (dostosowanie planu dnia) i wewnątrzfrakcyjnych (bramkowanie oddechowe, tj. Synchronizacja dostarczania wiązki z oddechem pacjenta). W związku z tym w badaniu MAGELLAN zastosowano SBRT pod kontrolą rezonansu magnetycznego, aby umożliwić bezpieczną eskalację dawki w ultracentralnych guzach płuc. Głównym celem tej fazy I badania eskalacji dawki jest wykrycie maksymalnej tolerowanej dawki SBRT pod kontrolą MR w ultracentralnych guzach płuca przy wskaźniku toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) = 35%. Ta dawka powinna zapewniać optymalną równowagę między akceptowalną toksycznością leczenia a dobrą kontrolą guza. Odpowiednim pierwszorzędowym punktem końcowym jest obserwacja wyniku binarnego toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia napromieniowania. Cele drugorzędne obejmują opis kontroli nowotworu, przeżycie pacjentów i wyniki zgłaszane przez pacjentów, ocenę podłużnej funkcji krążeniowo-oddechowej oraz oceny dozymetryczne. Cele eksploracyjne obejmują wykrywanie wczesnych biomarkerów toksyczności płucnej i odpowiedzi guza na podstawie wieloparametrowych badań MRI klatki piersiowej, a także próbek krwi obwodowej przed leczeniem i wcześnie po nim. Maksymalnie można zgromadzić 38 dorosłych pacjentów. Kryteria włączenia obejmują wskazanie do SBRT płuc, ultracentralną lokalizację guza płuca zdefiniowaną jako nakładanie się planowanej objętości docelowej (PTV) z proksymalnym drzewem oskrzelowym lub przełykiem i maksymalną średnicą guza ≤ 5 cm. SBRT pod kontrolą MR jest dostarczany na akceleratorze liniowym 0,35T MR-Linac (akcelerator liniowy 6MV) z dostosowaniem planu dziennego i dostarczaniem dawki bramkowanej. Można zastosować cztery poziomy dawek:

• 0 (deeskalacja): 10 x 5,0 Gy
• 1 (start): 10 x 5,5Gy
• 2: 10 x 6,0Gy
• 3: 10 x 6,5Gy

Poziom dawki 0 reprezentuje etap deeskalacji, który jest uważany za bezpieczny na podstawie retrospektywnych danych klinicznych. Poziom dawki 3 z pewnością osiąga BED10 > 100 Gy niezbędne do odpowiedniej miejscowej kontroli guza w płucach według dotychczasowych danych. Indywidualny czas obserwacji dla DLT wynosi 12 miesięcy. Zwiększanie dawki przeprowadza się w kohortach zwiększania dawki składających się z trzech pacjentów (N = 3), a pierwsza kohorta rozpoczyna się od poziomu dawki 1 (10 x 5,5 Gy). Metoda ciągłej ponownej oceny czasu do wystąpienia zdarzenia (TITE-CRM) jest stosowana do zalecenia poziomu dawki dla następnej kohorty po skumulowanym czasie obserwacji wynoszącym 18 miesięcy. TITE-CRM uwzględnia wszystkie dostępne dane w dowolnym momencie, aby oszacować wskaźniki DLT dla każdego poziomu dawki i zarekomenduje poziom dawki najbliższy MTD. Dopuszczeni pacjenci, którzy zgłaszają się w skumulowanym czasie obserwacji, są uwzględniani jako pacjenci rezerwowi i leczeni na poziomie dawki poniżej aktualnych zaleceń. Aby zapobiec leczeniu zbyt toksycznymi dawkami, stosuje się metodę eskalacji z kontrolą przedawkowania (EWOC). Zgodnie z kryteriami zatrzymania, naliczanie pacjentów zostanie zatrzymane po uwzględnieniu 36 pacjentów lub 40 miesięcy po pierwszym pacjencie w dacie (rekrutacja kohorty aktualnej eskalacji dawki może zostać zakończona), w przypadku gdy oszacowanie MTD jest wystarczająco pewne lub jeśli cała dawka poziomy wydają się zbyt toksyczne. Po zatrzymaniu naliczania pacjentów i zakończeniu indywidualnego czasu obserwacji wszystkich pacjentów, zostanie sporządzona rekomendacja dawki końcowej, która reprezentuje oszacowanie MTD. W okresie obserwacji pacjenci otrzymują ocenę kliniczną (3 miesiące), tomografię komputerową klatki piersiowej (3 miesiące) i rezonans magnetyczny (po 3 miesiącach), jedną ocenę kardiologiczną (po 12 miesiącach), badanie czynności płuc (12 miesięcy) oraz próbki krwi obwodowej (ostatni dzień leczenia, po 3 miesiącach) łącznie przez 2 lata po leczeniu.