Kombinasjonsterapi for behandling av diffuse midtlinjegliomer

Inklusjonskriterier:

• • KOHORT 1A OG 1B: Ny diagnose av DMG med bildediagnostikk og/eller patologi i samsvar med en DMG, inkludert ryggmargsvulster. I kohort 1B er tidligere tumorvevsbekreftelse av DMG obligatorisk, og patologien må være i samsvar med en DMG inkludert diffust midtlinjegliom H3K27M-mutant; Verdens helseorganisasjon (WHO) grad III og IV H3 villtype gliomer.

  • KOHORT 2A OG 2B: Diagnose av DMG med bildediagnostikk og/eller patologi forenlig med en DMG, inkludert ryggmargssvulster, som har fullstendig standard-of-care strålebehandling. I kohort 2B er tidligere tumorvevsbekreftelse av DMG obligatorisk, og patologien må være i samsvar med en DMG inkludert diffust midtlinjegliom H3K27M-mutant; WHO grad III og IV H3 villtype gliomer.
  • KOHORT 2A OG 2B: Deltakerne må være innen 4-14 uker etter fullført stråling.
  • KOHORT 3A OG 3B: Diagnose av tilbakevendende DMG med bildediagnostikk og/eller patologi forenlig med en DMG, inkludert ryggmargsvulster, som har fullstendig standard-of-care strålebehandling. I kohort 3B er tidligere tumorvevsbekreftelse av DMG obligatorisk, og patologi må være i samsvar med en DMG inkludert diffust midtlinjegliom H3K27M-mutant; WHO grad III og IV H3 villtype gliomer.
  • KOHORT 3A OG 3B: Deltakerne må ha bevis på progresjon og ikke ha mottatt noen behandling for denne progresjonen og har ikke tidligere fått re-bestråling.
  • Alder 2 til 39 år
  • Deltakerne må ha kommet seg etter alle akutte bivirkninger av tidligere behandling
  • Deltakerens kroppsvekt må være over minimum som er nødvendig for at deltakeren skal motta ONC201 (minst 10 kg)

  • Fra anslått start av planlagt studiebehandling må følgende tidsperioder ha gått: Minst 7 dager etter siste dose av et biologisk middel eller utover tiden hvor det er kjent at bivirkninger oppstår for et biologisk middel, 5 halveringstider fra evt. undersøkelsesmiddel, 4 uker fra cytotoksisk behandling (unntatt 23 dager for temozolomid og 6 uker fra nitrosourea), 6 uker fra antistoffer eller 4 uker (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest) fra andre antitumorbehandlinger.

    • For deltakere som har mottatt strålebehandling, må deltakere i kohort 2 være mellom 4 og 14 uker fra avsluttet lokal forhåndsstrålebehandling og ikke ha mottatt tilleggsbehandling utover fullført strålebehandling.
    • Bruk av bevacizumab for å kontrollere stråleterapiindusert ødem er tillatt (hvis brukt til tumorrettet terapi, se nødvendig tidsperiode ovenfor). Doseringsbegrensninger er som følger: Bevacizumab (eller tilsvarende) for inntil maksimalt 5 doser, dosering per institusjonsstandard. Det er ingen påkrevd utvaskingsperiode.
    • Tidligere bruk av temozolomid under stråling med maksimalt standard pediatrisk dosering (definert som 90 mg/m2/dose kontinuerlig under strålebehandling i 42 dager) eller deksametason er tillatt.
  • Kortikosteroider: Deltakere som får deksametason må ha en stabil eller avtagende dose i minst 3 dager før baseline magnetisk resonanstomografi (MRI)-skanning.
  • Perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/mm^3 (1,0 g/l) OG
  • Blodplateantall >= 100 000/mm^3 (100x10^9/l) (transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjoner i minst 7 dager før registrering).
  • Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 ELLER
  • Et serumkreatinin innenfor de normale aldersgrensene
  • Bilirubin (summen av konjugert + ukonjugert) =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder OG
  • Serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT)(alaninaminotransferase (ALT)) =< 2 x ULN OG
  • Serumalbumin >= 2 g/dL
  • Ingen tegn på dyspné i hvile, ingen anstrengelsesintoleranse på grunn av pulmonal insuffisiens, og en pulsoksymetri på > 92 % mens man puster inn romluft.
  • Diaré < grad 2 etter Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon (v) 5.0
  • Ikke-fastende glukose < 125 mg/dL uten bruk av antihyperglykemiske midler
  • Hvis ikke-fastende glukose > 125 mg/dL, bør en fastende glukose tas. Hvis fastende glukose =< 160 mg/dL uten bruk av antihyperglykemiske midler, vil deltakerne oppfylle tilstrekkelige kriterier for metabolsk funksjon
  • Triglyserider på < 300 mg/dl og totalkolesterol på < 300 mg/dl – kan være på lipidsenkende medisiner etter behov for å oppnå.
  • Ingen historie med kongestiv hjertesvikt eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
  • EKG må innhentes for å bekrefte QTC. Hvis en unormal avlesning oppnås, bør EKG gjentas i tre eksemplarer. QTC < 470 msek.
  • Deltakere med historie med kongestiv hjertesvikt, med risiko for å ha eller har underliggende kardiovaskulær sykdom, eller med tidligere eksponering for kardiotoksiske legemidler, må ha adekvat hjertefunksjon som bestemt ved ekkokardiogram. Forkortingsfraksjon på >= 27 %.
  • Deltakere med anfallsforstyrrelse kan bli registrert hvis anfallsforstyrrelsen er godt kontrollert
  • Effekten av studiemedikamentene på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon. Tilstrekkelige metoder inkluderer: hormonell eller barrieremetode for prevensjon; eller avholdenhet før studiestart og under studiedeltakelsens varighet. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien og så lenge studiedeltakelsen varer.
  • Karnofsky >= 50 for deltakere > 16 år og Lansky >= 50 for deltakere =< 16 år. Deltakere som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter oppe i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.
  • Deltakerne må være villige til å gi tilstrekkelig vev. Det kreves minimum 10-20 parafininnstøpte ufargede objektglass ELLER 1 blokk med tumorinnhold på 40 % eller mer. Deltakere som ikke oppfyller disse kriteriene må diskuteres med studieleder(e).
  • En juridisk forelder/verge eller deltaker må kunne forstå, og være villig til å signere, et skriftlig informert samtykke og samtykkedokument, etter behov.

Ekskluderingskriterier:

• KOHORT 1A OG 1B: Tidligere eksponering for strålebehandling.
• KOHORT 1A OG 2A: Anses som uegnet for vevsreseksjon/biopsi.
• KOHORT 3A OG 3B: Tidligere eksponering for ny bestråling for tumorprogresjon.
• Diagnose av et histon H3 villtype grad II diffust astrocytom
• Deltakere som for tiden får et annet undersøkelsesmiddel. Undersøkende bildedannende midler eller midler som brukes for å forbedre tumorsynlighet ved bildebehandling eller under tumorbiopsi/reseksjon bør diskuteres med studielederne.
• Deltakere som for tiden mottar andre anti-kreftmidler
• Deltakere med en kjent lidelse som påvirker deres immunsystem, slik som humant immunsviktvirus (HIV) eller hepatitt B eller C, eller en autoimmun lidelse som krever systemisk cytotoksisk eller immunsuppressiv terapi. Merk: Deltakere som for øyeblikket bruker inhalerte, intranasale, okulære, topiske eller andre ikke-orale eller ikke-intravenøse (IV) steroider er ikke nødvendigvis ekskludert fra studien, men må diskuteres med studielederen.
• Deltakere med ukontrollert infeksjon eller annen ukontrollert systemisk sykdom.
• Kvinnelige deltakere i fertil alder må ikke være gravide eller ammende. Kvinnelige deltakere i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest før behandlingsstart (som klinisk indisert).
• Aktiv bruk av ulovlig narkotika eller diagnose av alkoholisme
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som midlene brukt i studien
• Bevis på disseminert sykdom, inkludert diffus leptomeningeal sykdom eller bevis på CSF-spredning
• Kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling innen 3 år etter start av studiemedikamentet
• Samtidig bruk av potente CYP3A4/5-hemmere under behandlingsfasen av studien og innen 72 timer før start av studielegemiddeladministrasjon.
• Samtidig bruk av potente CYP3A4/5-induktorer, som inkluderer enzyminduserende antiepileptika (EIAED), under behandlingsfasen av studien og innen 2 uker før behandlingsstart. Samtidige kortikosteroider er tillatt.