Thérapie combinée pour le traitement des gliomes diffus de la ligne médiane

Critère d'intégration:

• • COHORTES 1A ET 1B : Nouveau diagnostic de DMG avec imagerie et/ou pathologie compatible avec un DMG, y compris les tumeurs de la moelle épinière. Dans la cohorte 1B, la confirmation préalable du DMG par le tissu tumoral est obligatoire et la pathologie doit être compatible avec un DMG, y compris le mutant H3K27M du gliome diffus de la ligne médiane ; Gliomes de type sauvage H3 de grade III et IV de l'Organisation mondiale de la santé (OMS).

  • COHORTES 2A ET 2B : Diagnostic de DMG avec imagerie et/ou pathologie compatible avec un DMG, y compris les tumeurs de la moelle épinière, qui ont une radiothérapie complète de référence. Dans la cohorte 2B, la confirmation préalable du DMG par le tissu tumoral est obligatoire et la pathologie doit être compatible avec un DMG incluant le mutant H3K27M du gliome diffus de la ligne médiane ; Gliomes de type sauvage H3 de grade III et IV de l'OMS.
  • COHORTES 2A ET 2B : Les participants doivent être dans les 4 à 14 semaines suivant la fin de la radiothérapie.
  • COHORTES 3A ET 3B : Diagnostic de DMG récurrent avec imagerie et/ou pathologie compatible avec un DMG, y compris les tumeurs de la moelle épinière, qui ont une radiothérapie complète de référence. Dans la cohorte 3B, la confirmation préalable du DMG par le tissu tumoral est obligatoire et la pathologie doit être compatible avec un DMG, y compris le mutant H3K27M du gliome diffus de la ligne médiane ; Gliomes de type sauvage H3 de grade III et IV de l'OMS.
  • COHORTES 3A ET 3B : Les participants doivent avoir des preuves de progression et n'avoir reçu aucun traitement pour cette progression et n'avoir jamais reçu de nouvelle irradiation.
  • Âge 2 à 39 ans
  • Les participants doivent avoir récupéré de tous les effets secondaires aigus d'un traitement antérieur
  • Le poids corporel du participant doit être supérieur au minimum nécessaire pour que le participant reçoive ONC201 (au moins 10 kg)

  • Depuis le début prévu du traitement prévu à l'étude, les périodes suivantes doivent s'être écoulées : au moins 7 jours après la dernière dose d'un agent biologique ou au-delà de la période au cours de laquelle des événements indésirables sont connus pour un agent biologique, 5 demi-vies à partir de n'importe quel agent expérimental, 4 semaines à partir de la thérapie cytotoxique (sauf 23 jours pour le témozolomide et 6 semaines pour les nitrosourées), 6 semaines à partir des anticorps ou 4 semaines (ou 5 demi-vies, selon la plus courte) à partir d'autres thérapies antitumorales.

    • Pour les participants qui ont reçu une radiothérapie, les participants de la cohorte 2 doivent être entre 4 et 14 semaines après la fin de la radiothérapie initiale locale et ne pas avoir reçu de traitement supplémentaire au-delà de la fin de la radiothérapie.
    • L'utilisation du bevacizumab pour contrôler l'œdème induit par la radiothérapie est autorisée (s'il est utilisé pour un traitement dirigé contre la tumeur, veuillez consulter la période requise ci-dessus). Les limites de dosage sont les suivantes : Bevacizumab (ou équivalent) jusqu'à un maximum de 5 doses, dosage selon la norme institutionnelle. Il n'y a pas de période de lavage requise.
    • L'utilisation antérieure de témozolomide pendant la radiothérapie au maximum de la posologie pédiatrique standard (définie comme 90 mg/m2/dose en continu pendant la radiothérapie pendant 42 jours) ou de dexaméthasone est autorisée.
  • Corticostéroïdes : les participants qui reçoivent de la dexaméthasone doivent recevoir une dose stable ou décroissante pendant au moins 3 jours avant l'examen initial d'imagerie par résonance magnétique (IRM).
  • Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) > 1 000/mm^3 (1,0 g/l) ET
  • Numération plaquettaire> = 100 000 / mm ^ 3 (100x10 ^ 9 / l) (transfusion indépendante, définie comme ne recevant pas de transfusions de plaquettes pendant au moins 7 jours avant l'inscription).
  • Clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire radio-isotopique (DFG) >= 70 mL/min/1,73 m^2 OU
  • Une créatininémie dans les limites normales de l'âge
  • Bilirubine (somme de conjugué + non conjugué) =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge ET
  • Glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT)(alanine aminotransférase (ALT)) = < 2 x LSN ET
  • Albumine sérique >= 2 g/dL
  • Aucun signe de dyspnée au repos, aucune intolérance à l'effort due à une insuffisance pulmonaire et une oxymétrie de pouls > 92 % en respirant l'air ambiant.
  • Diarrhée < grade 2 selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version (v) 5.0
  • Glycémie non à jeun < 125 mg/dL sans utilisation d'agents antihyperglycémiants
  • Si glycémie non à jeun > 125 mg/dL, une glycémie à jeun doit être effectuée. Si la glycémie à jeun = < 160 mg/dL sans l'utilisation d'agents antihyperglycémiants, les participants répondront aux critères de fonction métabolique adéquats
  • Les triglycérides < 300 mg/dl et le cholestérol total < 300 mg/dl - peuvent prendre des médicaments hypolipidémiants selon les besoins.
  • Aucun antécédent d'insuffisance cardiaque congestive ou d'antécédents familiaux de syndrome du QT long.
  • L'ECG doit être obtenu pour vérifier le QTC. Si une lecture anormale est obtenue, l'ECG doit être répété en trois exemplaires. QTC < 470 ms.
  • Les participants ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, à risque d'avoir ou ayant une maladie cardiovasculaire sous-jacente, ou ayant des antécédents d'exposition à des médicaments cardiotoxiques doivent avoir une fonction cardiaque adéquate telle que déterminée par échocardiogramme. Fraction de raccourcissement >= 27 %.
  • Les participants souffrant de troubles épileptiques peuvent être inscrits si le trouble épileptique est bien contrôlé
  • Les effets des médicaments à l'étude sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate. Les méthodes adéquates comprennent : une méthode de contraception hormonale ou barrière ; ou l'abstinence avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude.
  • Karnofsky >= 50 pour les participants > 16 ans et Lansky >= 50 pour les participants = < 16 ans. Les participants incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation de la note de performance.
  • Les participants doivent être disposés à fournir des tissus adéquats. Un minimum de 10 à 20 lames non colorées incluses dans la paraffine OU 1 bloc avec un contenu tumoral de 40 % ou plus est requis. Les participants qui ne répondent pas à ces critères doivent être discutés avec le(s) directeur(s) d'étude.
  • Un parent/tuteur légal ou un participant doit être en mesure de comprendre et disposé à signer un document écrit de consentement éclairé et d'assentiment, le cas échéant.

Critère d'exclusion:

• COHORTES 1A ET 1B : Exposition antérieure à la radiothérapie.
• COHORTES 1A ET 2A : Jugées non appropriées pour la résection/biopsie tissulaire.
• COHORTES 3A ET 3B : exposition antérieure à une nouvelle irradiation pour progression tumorale.
• Diagnostic d'un astrocytome diffus à histone H3 sauvage de grade II
• Participants qui reçoivent actuellement un autre médicament expérimental. Les agents d'imagerie expérimentaux ou les agents utilisés pour améliorer la visibilité de la tumeur à l'imagerie ou pendant la biopsie/résection tumorale doivent être discutés avec les responsables de l'étude.
• Participants qui reçoivent actuellement d'autres agents anticancéreux
• Participants atteints d'un trouble connu qui affecte leur système immunitaire, comme le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou l'hépatite B ou C, ou d'un trouble auto-immun nécessitant un traitement systémique cytotoxique ou immunosuppresseur. Remarque : Les participants qui utilisent actuellement des stéroïdes inhalés, intranasaux, oculaires, topiques ou autres stéroïdes non oraux ou non intraveineux (IV) ne sont pas nécessairement exclus de l'étude, mais doivent être discutés avec le responsable de l'étude.
• Participants atteints d'une infection non contrôlée ou d'une autre maladie systémique non contrôlée.
• Les participantes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes ni allaiter. Les participantes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant le début du traitement (selon les indications cliniques).
• Consommation active de drogues illicites ou diagnostic d'alcoolisme
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à celle des agents utilisés dans l'étude
• Preuve de maladie disséminée, y compris maladie leptoméningée diffuse ou preuve de dissémination du LCR
• Malignité supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif dans les 3 ans suivant le début du médicament à l'étude
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 pendant la phase de traitement de l'étude et dans les 72 heures précédant le début de l'administration du médicament à l'étude.
• Utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4/5, qui comprennent des antiépileptiques inducteurs enzymatiques (EIAED), pendant la phase de traitement de l'étude et dans les 2 semaines précédant le début du traitement. La corticothérapie concomitante est autorisée.