Kombinationsterapi för behandling av diffusa medellinjegliom

Inklusionskriterier:

• • KOHORT 1A OCH 1B: Ny diagnos av DMG med avbildning och/eller patologi som överensstämmer med en DMG, inklusive ryggmärstumörer. I kohort 1B är tidigare tumörvävnadsbekräftelse av DMG obligatorisk och patologin måste överensstämma med en DMG inklusive diffust mittlinjegliom H3K27M-mutant; Världshälsoorganisationen (WHO) grad III och IV H3 vildtypgliom.

  • KOHORT 2A OCH 2B: Diagnos av DMG med bilddiagnostik och/eller patologi som överensstämmer med en DMG, inklusive ryggmärgstumörer, som har fullständig strålbehandling med standardbehandling. I kohort 2B är tidigare tumörvävnadsbekräftelse av DMG obligatorisk och patologin måste överensstämma med en DMG inklusive diffust mittlinjegliom H3K27M-mutant; WHO grad III och IV H3 vildtypgliom.
  • KOHORT 2A OCH 2B: Deltagare måste vara inom 4-14 veckor efter avslutad strålning.
  • KOHORT 3A OCH 3B: Diagnos av återkommande DMG med bilddiagnostik och/eller patologi som överensstämmer med en DMG, inklusive ryggmärgstumörer, som har fullständig strålbehandling med standardbehandling. I kohort 3B är tidigare tumörvävnadsbekräftelse av DMG obligatorisk och patologin måste överensstämma med en DMG inklusive diffust mittlinjegliom H3K27M-mutant; WHO grad III och IV H3 vildtypgliom.
  • KOHORT 3A OCH 3B: Deltagarna måste ha bevis på progression och inte ha fått någon behandling för denna progression och inte tidigare ha fått återbestrålning.
  • Ålder 2 till 39 år
  • Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla akuta biverkningar av tidigare behandling
  • Deltagarens kroppsvikt måste vara över det minimum som krävs för att deltagaren ska få ONC201 (minst 10 kg)

  • Från den planerade starten av schemalagd studiebehandling måste följande tidsperioder ha förflutit: Minst 7 dagar efter sista dosen av ett biologiskt medel eller längre tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa för ett biologiskt medel, 5 halveringstider från ev. prövningsmedel, 4 veckor från cytotoxisk behandling (förutom 23 dagar för temozolomid och 6 veckor från nitrosoureas), 6 veckor från antikroppar eller 4 veckor (eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast) från andra antitumörbehandlingar.

    • För deltagare som har fått strålbehandling måste deltagarna i kohort 2 vara mellan 4 och 14 veckor efter avslutad lokal strålbehandling och inte ha fått ytterligare terapi efter avslutad strålbehandling.
    • Användning av bevacizumab för att kontrollera strålbehandlingsinducerade ödem är tillåten (om det används för tumörriktad terapi, se önskad tidsperiod ovan). Doseringsbegränsningar är följande: Bevacizumab (eller motsvarande) för upp till maximalt 5 doser, dosering per institutionell standard. Det krävs ingen tvättperiod.
    • Tidigare användning av temozolomid under strålning med maximalt standarddoseringen för barn (definierad som 90 mg/m2/dos kontinuerligt under strålbehandling i 42 dagar) eller dexametason är tillåten.
  • Kortikosteroider: Deltagare som får dexametason måste ha en stabil eller minskande dos i minst 3 dagar före baslinjeundersökning med magnetisk resonanstomografi (MRT).
  • Perifert absolut neutrofilantal (ANC) >= 1000/mm^3 (1,0g/l) OCH
  • Trombocytantal >= 100 000/mm^3 (100x10^9/l) (transfusionsoberoende, definierat som att inte ha fått blodplättstransfusioner under minst 7 dagar före inskrivning).
  • Kreatininclearance eller radioisotop glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 ELLER
  • Ett serumkreatinin inom de normala gränserna för ålder
  • Bilirubin (summan av konjugerat + okonjugerat) =< 1,5 x övre normalgränsen (ULN) för ålder OCH
  • Serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT)(alaninaminotransferas (ALT)) =< 2 x ULN OCH
  • Serumalbumin >= 2 g/dL
  • Inga tecken på dyspné i vila, ingen träningsintolerans på grund av lunginsufficiens och en pulsoximetri på > 92 % vid andning av rumsluft.
  • Diarré < grad 2 enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v) 5.0
  • Icke-fastande glukos < 125 mg/dL utan användning av antihyperglykemiska medel
  • Om icke-fastande glukos > 125 mg/dL bör en fasteglukos göras. Om fasteglukos =< 160 mg/dL utan användning av antihyperglykemiska medel kommer deltagarna att uppfylla adekvata kriterier för metabolisk funktion
  • Triglycerider på < 300 mg/dl och totalt kolesterol på < 300 mg/dl - kan vara på lipidsänkande mediciner efter behov för att uppnå.
  • Ingen historia av kongestiv hjärtsvikt eller familjehistoria med långt QT-syndrom.
  • EKG måste erhållas för att verifiera QTC. Om en onormal avläsning erhålls ska EKG:et upprepas i tre exemplar. QTC < 470 msek.
  • Deltagare med kronisk hjärtsvikt i anamnesen, som löper risk att ha eller har underliggande hjärt-kärlsjukdom, eller med tidigare exponering för kardiotoxiska läkemedel måste ha adekvat hjärtfunktion enligt ekokardiogram. Förkortningsfraktion på >= 27%.
  • Deltagare med anfallsstörning kan skrivas in om anfallsstörningen är väl kontrollerad
  • Effekterna av studieläkemedlen på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel. Lämpliga metoder inkluderar: hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; eller avhållsamhet före studiestart och under studiedeltagandets varaktighet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien och under hela studiedeltagandet.
  • Karnofsky >= 50 för deltagare > 16 år och Lansky >= 50 för deltagare =< 16 år. Deltagare som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen.
  • Deltagarna måste vara villiga att tillhandahålla adekvat vävnad. Minst 10-20 paraffininbäddade ofärgade objektglas ELLER 1 block med tumörinnehåll på 40 % eller mer krävs. Deltagare som inte uppfyller dessa kriterier måste diskuteras med studieordförande(n).
  • En juridisk förälder/vårdnadshavare eller deltagare måste kunna förstå och vara villig att underteckna ett skriftligt informerat samtycke och samtycke.

Exklusions kriterier:

• KOHORT 1A OCH 1B: Tidigare exponering för strålbehandling.
• KOHORT 1A OCH 2A: Anses inte lämpligt för vävnadsresektion/biopsi.
• KOHORT 3A OCH 3B: Tidigare exponering för återbestrålning för tumörprogression.
• Diagnos av histon H3 vildtyp grad II diffust astrocytom
• Deltagare som för närvarande får ett annat prövningsläkemedel. Undersökande avbildningsmedel eller medel som används för att förbättra tumörens synlighet vid bildtagning eller under tumörbiopsi/resektion bör diskuteras med studiestolarna.
• Deltagare som för närvarande får andra anti-cancermedel
• Deltagare med en känd sjukdom som påverkar deras immunsystem, såsom humant immunbristvirus (HIV) eller hepatit B eller C, eller en autoimmun sjukdom som kräver systemisk cytotoxisk eller immunsuppressiv terapi. Obs: Deltagare som för närvarande använder inhalerade, intranasala, okulära, topikala eller andra icke-orala eller icke-intravenösa (IV) steroider är inte nödvändigtvis uteslutna från studien utan måste diskuteras med studieordföranden.
• Deltagare med okontrollerad infektion eller annan okontrollerad systemisk sjukdom.
• Kvinnliga deltagare i fertil ålder får inte vara gravida eller ammande. Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest innan behandlingen påbörjas (enligt kliniskt indicerat).
• Aktivt bruk av illegala droger eller diagnos av alkoholism
• Historik om allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som de medel som används i studien
• Bevis på spridd sjukdom, inklusive diffus leptomeningeal sjukdom eller tecken på CSF-spridning
• Känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling inom 3 år efter start av studieläkemedlet
• Samtidig användning av potenta CYP3A4/5-hämmare under studiens behandlingsfas och inom 72 timmar innan administrering av studieläkemedlet påbörjas.
• Samtidig användning av potenta CYP3A4/5-inducerare, som inkluderar enzyminducerande antiepileptika (EIAED), under studiens behandlingsfas och inom 2 veckor före behandlingsstart. Samtidiga kortikosteroider är tillåtna.