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Kombinationstherapie zur Behandlung von diffusen Mittelliniengliomen (PNOC022)

11. Dezember 2025 aktualisiert von: Sabine Mueller, MD, PhD, University of California, San Francisco

Eine Kombinationstherapiestudie unter Verwendung eines adaptiven Plattformdesigns für Kinder und junge Erwachsene mit diffusen Mittelliniengliomen (DMGs), einschließlich diffuser intrinsischer pontiner Gliome (DIPGs) bei Erstdiagnose, Post-Strahlentherapie und zum Zeitpunkt der Progression

Diese Phase-II-Studie untersucht, ob die Kombination von ONC201 mit verschiedenen Medikamenten, Panobinostat oder Paxalisib, zur Behandlung von Patienten mit diffusen Mittelliniengliomen (DMGs) wirksam ist. Trotz jahrelanger Forschung wurden wenig bis gar keine Fortschritte erzielt, um die Ergebnisse für Patienten mit DMGs zu verbessern, und es gibt nur wenige Behandlungsoptionen. ONC201, Panobinostat und Paxalisib sind allesamt Enzyminhibitoren, die das Wachstum von Tumorzellen stoppen können, indem sie einige der für das Zellwachstum erforderlichen Enzyme takten. Diese Phase-II-Studie bewertet verschiedene Kombinationen dieser Medikamente zur Behandlung von DMGs.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

GLIEDERUNG:

Die Teilnehmer werden bei Studieneintritt einem der drei Studienarme randomisiert und anschließend je nach Krankheitsstadium und Vorbehandlung in eine bis drei Phasen und eine von 3 Kohorten aufgenommen.

HAUPTZIELE:

I. Bewertung der Wirksamkeit der Kombinationstherapie mit ONC201 (ONC201) und neuartigem Wirkstoff bei Teilnehmern mit DMG basierend auf dem medianen progressionsfreien Überleben nach 6 Monaten (PFS6) (Kohorten 1 und 2).

II. Bewertung der Wirksamkeit der Kombinationstherapie mit ONC201 und neuartigem Wirkstoff bei Teilnehmern mit rezidivierendem DMG basierend auf dem Gesamtüberleben nach 7 Monaten (OS7) (Kohorte 3).

Sondierungsziele:

I. Bestätigung der Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​von ONC201 in DMGs durch Messung der Konzentration von ONC201 im Tumorgewebe (alle Kohorten; Zielvalidierungsphase).

II. Bestätigung der BHS-Penetration neuer Wirkstoffe in DMGs durch Messung der Konzentration des Wirkstoffs (oder Metaboliten) im Tumorgewebe (alle Kohorten; Zielvalidierungsphase).

III. Um Veränderungen der Immunzellinfiltration in DMG-Tumorgewebe nach 1 oder 2 Dosen von ONC201 zu beurteilen (alle Kohorten; Zielvalidierungsphase).

IV. Bewertung der Korrelation der intratumoralen Konzentration von ONC201 mit dem klinischen Ergebnis (alle Kohorten; Zielvalidierungsphase).

V. Bewertung der Korrelation der intratumoralen Arzneimittelkonzentration neuer Wirkstoffe mit dem klinischen Ergebnis. (Alle Kohorten; Zielvalidierungsphase).

VI. Um zu beurteilen, ob sich die intratumoralen ONC201-Konzentrationen in bestrahltem gegenüber unbestrahltem Tumorgewebe unterscheiden. (Alle Kohorten; Zielvalidierungsphase).

VII. Um zu beurteilen, ob sich die intratumoralen Konzentrationen neuer Wirkstoffe in bestrahltem gegenüber unbestrahltem Tumorgewebe unterscheiden. (Alle Kohorten; Zielvalidierungsphase).

VIII. Bewertung von Tumorgewebe-Biomarkern im Zusammenhang mit dem klinischen Ergebnis, wie PFS6 und/oder OS12. (Alle Kohorten; Zielvalidierungsphase).

IX. Bewertung der Wirksamkeit der Kombinationstherapie ONC201 und des neuartigen Wirkstoffs basierend auf dem Gesamtüberleben nach 12 Monaten (OS12). (Alle Kohorten; Erhaltungskombinationen).

X. Bewertung der Toxizität der Kombinationstherapie ONC201 und neuartiger Wirkstoffe. (Alle Kohorten; Erhaltungskombinationen).

XI. Bewertung der Toxizität von wöchentlichem ONC201 in Kombination mit einer Up-Front-Strahlentherapie. (Kohorte 1; Strahlentherapiephase).

XII. Bewertung der Toxizität von ONC201 zweimal wöchentlich in Kombination mit einer Up-Front-Strahlentherapie. (Kohorte 1; Strahlentherapiephase).

XIII. Bewertung der Toxizität neuartiger Wirkstoffe in Kombination mit einer Up-Front-Strahlentherapie. (Kohorte 1; Strahlentherapiephase).

XIV. Bewertung der Toxizität von wöchentlichem ONC201 in Kombination mit einer erneuten Bestrahlung nach Progression. (Kohorte 3).

XV. Bewertung der Toxizität von ONC201 zweimal wöchentlich in Kombination mit einer erneuten Bestrahlungstherapie nach Progression. (Kohorte 3).

XVI. Bewertung der Toxizität neuartiger Wirkstoffe in Kombination mit erneuter Bestrahlung nach Progression. (Kohorte 3).

XVIII. Bewertung der Toxizität von ONC201 in Kombination mit neuartigen Wirkstoffen bei Teilnehmern nach erneuter Bestrahlung nach Progression. (Kohorte 3).

XVIII. Bewertung von Biomarkern der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) im Zusammenhang mit klinischen Ergebnissen, wie PFS6 und/oder OS12. (Alle Kohorten/Phasen).

XIX. Zur Beurteilung der Konzentrationen von zirkulierender Tumor-Desoxyribonukleinsäure (ctDNA) im Zusammenhang mit den Ansprechkriterien der Bildgebung und dem klinischen Ergebnis, wie PFS6 und/oder OS12. (Alle Kohorten/Phasen).

XX. Bewertung der Einzelzell-Ribonukleinsäure (RNA)-Sequenzierung im Zusammenhang mit klinischen Ergebnissen wie PFS6 und/oder OS12. (Alle Kohorten/Phasen).

XXI. Bewertung von Mikrobiom- und Durchflusszytometriestudien im Zusammenhang mit Bildgebung und klinischen Ergebnissen unter Verwendung deskriptiver Statistiken.

XXII. Zur Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQOL) und kognitiver Maßnahmen. (Alle Kohorten/Phasen).

XXIII. Bewertung der Patienten- und/oder Proxy-Zufriedenheit mit der Studienteilnahme durch vom Patienten gemeldete Ergebnismessungen (PRO). (Alle Kohorten/Phasen).

Kohortenbeschreibungen:

Kohorten 1A und 2A (Zielvalidierungskohorten); Umfasst neu diagnostizierte Teilnehmer, die sich noch keiner Tumorgewebeentnahme unterzogen haben. Kohorte 1A umfasst Teilnehmer mit DMG, die die Strahlentherapie noch nicht abgeschlossen haben, und Kohorte 2A umfasst Teilnehmer mit DMG, die die Strahlentherapie abgeschlossen haben.

Kohorten 1B und 2B: Umfasst neu diagnostizierte Teilnehmer, die sich bereits einer Tumorgewebeentnahme unterzogen haben. Kohorte 1B umfasst Teilnehmer mit DMG, die die Strahlentherapie noch nicht abgeschlossen haben, und Kohorte 2B umfasst Teilnehmer mit DMG, die die Strahlentherapie abgeschlossen haben.

KOHORTEN 3A & 3B: Umfasst Teilnehmer mit progressiver DMG. Kohorte 3A umfasst Teilnehmer, die für die Standard-of-Care (SOC)-Tumorgewebeentnahme geplant sind. Kohorte 3B umfasst Teilnehmer, die nicht für die SOC-Tumorgewebeentnahme vorgesehen sind. Die Nomenklatur wird die Teilnehmer abgrenzen, die zuvor in Kohorte 1 oder 2 eingeschrieben waren.

BESCHREIBUNG DES BEHANDLUNGSARMS:

ARM 2: Während der Studienvalidierungsphase erhalten Patienten ohne vorherige Biopsie ONC201 PO am Tag -1 vor der Standard-of-Care-Biopsie. Während der Bestrahlungs-/Rebestrahlungsphase werden Patienten ohne vorherige Strahlentherapie oder mit Krankheitsprogression nach Strahlentherapie einer wöchentlichen Strahlentherapie unterzogen und erhalten ONC201 PO wöchentlich während der Strahlentherapie. Während der Erhaltungsphase erhalten die Patienten ONC201 PO wöchentlich und Paxalisib PO täglich (QD). Die Zyklen wiederholen sich alle 28 Tage (4 Wochen), wenn keine unerwünschten Ereignisse mit inakzeptabler Toxizität auftreten.

ARM 4: Während der Studienvalidierungsphase erhalten Patienten ohne vorherige Biopsie ONC201 PO an den Tagen -2 und -1 vor der Standard-of-Care-Biopsie. Während der Bestrahlungs-/Rebestrahlungsphase können die Patienten ONC201 PO wöchentlich während der Strahlentherapie erhalten. Während der Erhaltungsphase erhalten die Patienten ONC201 PO wöchentlich und Paxalisib PO QD. Die Zyklen wiederholen sich alle 28 Tage (4 Wochen), wenn keine unerwünschten Ereignisse oder inakzeptable Toxizität auftreten.

ARM 6: Während der Studienvalidierungsphase erhalten Patienten ohne vorherige Biopsie Paxalisib PO am Tag -1 vor der Standard-of-Care-Biopsie. Während der Bestrahlungs-/Rebestrahlungsphase erhalten Patienten ohne vorherige Strahlentherapie oder mit Krankheitsprogression nach Strahlentherapie eine wöchentliche Strahlentherapie und erhalten während der Strahlentherapie täglich Paxalisib p.o. Während der Erhaltungsphase erhalten die Patienten ONC201 PO wöchentlich und Paxalisib PO QD. Die Zyklen wiederholen sich alle 28 Tage (4 Wochen), wenn keine unerwünschten Ereignisse mit inakzeptabler Toxizität auftreten.

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten alle 12 Monate nachbeobachtet.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

360

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienorte

  • Australien
      • Adelaide, Australien
        • Rekrutierung
        • Women and Children's Hospital
        • Kontakt:
          • Jordan Hansford
      • Sydney, Australien, 2031
    • New South Wales
      • New Lambton Heights, New South Wales, Australien, 2305
      • Westmead, New South Wales, Australien, 2152
        • Rekrutierung
        • The Children's Hospital at Westmead
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Dinisha Govender, MBChB, FRACP
    • Queensland
      • South Brisbane, Queensland, Australien
    • Victoria
      • Clayton, Victoria, Australien, 3168
        • Rekrutierung
        • Monash Children's Hospital
        • Kontakt:
      • Melbourne, Victoria, Australien, 3052
    • Washington
      • Nedlands, Washington, Australien, 6009
  • Israel
      • Jerusalem, Israel, 9103102
        • Rekrutierung
        • Shaare Zedek Medical Center
        • Kontakt:
    • Ramat Gan
      • Tel Litwinsky, Ramat Gan, Israel
        • Rekrutierung
        • Sheba Medical Center
        • Kontakt:
          • Michal Yalon
  • Neuseeland
      • Auckland, Neuseeland
        • Rekrutierung
        • Starship Children's Hospital
        • Kontakt:
          • Karen Tsui Tsui, MBChB, Dip Paed, FRACP
          • Telefonnummer: +64 9 367 0000
          • E-Mail: karent@adhb.govt.nz
  • Niederlande
      • Utrecht, Niederlande
        • Aktiv, nicht rekrutierend
        • Princess Máxima Center
  • Schweiz
      • Zurich, Schweiz
        • Rekrutierung
        • The University Children's Hospital in Zurich
        • Kontakt:
        • Kontakt:
  • Vereinigte Staaten
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Vereinigte Staaten, 35233
        • Rekrutierung
        • University of Alabama at Birmingham
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Girish Dhall, MD
    • California
      • Los Angeles, California, Vereinigte Staaten, 90027
        • Rekrutierung
        • Children's Hospital Los Angeles
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Ashley Margol, MD
        • Hauptermittler:
          • Tom Davidson, MD
      • San Diego, California, Vereinigte Staaten, 92123
        • Rekrutierung
        • University of California, San Diego / Rady Children's Hospital, San Diego
        • Kontakt:
      • San Francisco, California, Vereinigte Staaten, 94143
        • Rekrutierung
        • University of California, San Francisco
        • Kontakt:
        • Kontakt:
          • PNOC022@ucsf.edu
        • Hauptermittler:
          • Sabine Mueller, MD, PhD
    • District of Columbia
      • Washington D.C., District of Columbia, Vereinigte Staaten, 20010
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Vereinigte Staaten, 60611
        • Rekrutierung
        • Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Ashley S Plant-Fox, MD
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Vereinigte Staaten, 46202
        • Rekrutierung
        • Indiana University Riley Children's Hospital
        • Kontakt:
          • Scott Coven, MD
          • Telefonnummer: 317-944-2143
          • E-Mail: scoven@iu.edu
        • Hauptermittler:
          • Scott Coven, MD
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Vereinigte Staaten, 21287
        • Rekrutierung
        • Johns Hopkins University
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Kenneth Cohen, MD
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02215-6024
        • Rekrutierung
        • Dana-Farber Cancer Institute Harvard University
        • Kontakt:
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Vereinigte Staaten, 48109
        • Rekrutierung
        • University of Michigan
        • Hauptermittler:
          • Carl Koschmann, MD
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Andrea Franson, MD
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Vereinigte Staaten, 55404
    • Missouri
      • St Louis, Missouri, Vereinigte Staaten, 63110
        • Rekrutierung
        • Washington University in St. Louis
        • Kontakt:
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Vereinigte Staaten, 07601
        • Rekrutierung
        • Hackensack Meridian Health
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Derek Hanson, MD
    • New York
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10016
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27708
        • Rekrutierung
        • Duke University
        • Hauptermittler:
          • Daniel Landi, MD
        • Kontakt:
        • Kontakt:
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Vereinigte Staaten, 43205
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 19104
        • Rekrutierung
        • Children's Hospital of Philadelphia
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Cassie Kline, MD
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Vereinigte Staaten, 84101
    • Washington
      • Seattle, Washington, Vereinigte Staaten, 98101

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

2 Jahre bis 39 Jahre (Kind, Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • • Kohorte 1A und 1B: Neue Diagnose von DMG mit Bildgebung und/oder Pathologie, die mit einer DMG übereinstimmt, einschließlich Rückenmarkstumoren. In Kohorte 1B ist eine vorherige Tumorgewebe-Bestätigung von DMG obligatorisch und die Pathologie muss mit einem DMG übereinstimmen, einschließlich einer diffusen Mittellinien-Gliom-H3K27M-Mutante; H3-Wildtyp-Gliome der Grade III und IV der Weltgesundheitsorganisation (WHO).

    • Kohorte 2A und 2B: Diagnose von DMG mit Bildgebung und/oder Pathologie im Einklang mit einer DMG, einschließlich Rückenmarkstumoren, die eine vollständige Standard-Strahlentherapie erhalten. In Kohorte 2B ist eine vorherige Tumorgewebe-Bestätigung von DMG obligatorisch und die Pathologie muss mit einem DMG übereinstimmen, einschließlich einer diffusen Mittellinien-Gliom-H3K27M-Mutante; WHO-Grad III und IV H3-Wildtyp-Gliome.
    • Kohorte 2A und 2B: Die Teilnehmer müssen innerhalb von 4-14 Wochen nach Abschluss der Bestrahlung sein.
    • Kohorte 3A und 3B: Diagnose einer rezidivierenden DMG mit Bildgebung und/oder Pathologie im Einklang mit einer DMG, einschließlich Rückenmarkstumoren, die eine vollständige Standard-Strahlentherapie erhalten. In Kohorte 3B ist eine vorherige Tumorgewebe-Bestätigung von DMG obligatorisch und die Pathologie muss mit einem DMG übereinstimmen, einschließlich einer diffusen Mittellinien-Gliom-H3K27M-Mutante; WHO-Grad III und IV H3-Wildtyp-Gliome.
    • Kohorte 3A und 3B: Die Teilnehmer müssen einen Nachweis für eine Progression haben und dürfen keine Behandlung für diese Progression erhalten haben und zuvor keine erneute Bestrahlung erhalten haben.
    • Alter 2 bis 39 Jahre
    • Die Teilnehmer müssen sich von allen akuten Nebenwirkungen der vorherigen Therapie erholt haben
    • Das Körpergewicht des Teilnehmers muss über dem für die Verabreichung von ONC201 erforderlichen Minimum liegen (mindestens 10 kg).

    • Ab dem voraussichtlichen Beginn der geplanten Studienbehandlung müssen die folgenden Zeiträume verstrichen sein: Mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eines biologischen Wirkstoffs oder über den Zeitraum hinaus, in dem Nebenwirkungen für einen biologischen Wirkstoff bekanntermaßen auftreten, 5 Halbwertszeiten von allen Prüfpräparat, 4 Wochen ab zytotoxischer Therapie (außer 23 Tage bei Temozolomid und 6 Wochen bei Nitrosoharnstoffen), 6 Wochen bei Antikörpern oder 4 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist) bei anderen Antitumortherapien.

      • Bei Teilnehmern, die eine Strahlentherapie erhalten haben, müssen die Teilnehmer in Kohorte 2 zwischen 4 und 14 Wochen nach Abschluss der lokalen Up-Front-Strahlentherapie sein und dürfen keine zusätzliche Therapie über den Abschluss der Strahlentherapie hinaus erhalten haben.
      • Die Anwendung von Bevacizumab zur Kontrolle von strahlentherapieinduzierten Ödemen ist zulässig (bei Anwendung für eine tumorgerichtete Therapie, siehe erforderlichen Zeitraum oben). Die Dosierungsbeschränkungen lauten wie folgt: Bevacizumab (oder Äquivalent) für bis zu maximal 5 Dosen, Dosierung gemäß institutionellem Standard. Es gibt keine vorgeschriebene Auswaschphase.
      • Die vorherige Anwendung von Temozolomid während der Bestrahlung mit maximal der pädiatrischen Standarddosis (definiert als 90 mg/m2 /Dosis kontinuierlich während der Strahlentherapie für 42 Tage) oder Dexamethason ist erlaubt.
    • Kortikosteroide: Teilnehmer, die Dexamethason erhalten, müssen mindestens 3 Tage vor der Grundlinien-Magnetresonanztomographie (MRT) eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten.
    • Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/mm^3 (1,0 g/l) UND
    • Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3 (100x10^9/l) (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Aufnahme).
    • Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 ODER
    • Ein Serum-Kreatinin innerhalb der normalen Altersgrenzen
    • Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN) für Alter UND
    • Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (Alanin-Aminotransferase (ALT)) = < 2 x ULN UND
    • Serumalbumin >= 2 g/dl
    • Keine Anzeichen von Ruhedyspnoe, keine Belastungsintoleranz aufgrund von Lungeninsuffizienz und eine Pulsoximetrie von > 92 % beim Atmen von Raumluft.
    • Durchfall < Grad 2 nach Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v) 5.0
    • Nicht-Nüchtern-Glukose < 125 mg/dL ohne Verwendung von antihyperglykämischen Mitteln
    • Wenn der Nicht-Nüchtern-Glukosewert > 125 mg/dL ist, sollte ein Nüchtern-Glukosewert durchgeführt werden. Wenn der Nüchternglukosewert < 160 mg/dL ohne die Verwendung von Antihyperglykämika beträgt, erfüllen die Teilnehmer angemessene Stoffwechselfunktionskriterien
    • Triglyzeride von < 300 mg/dl und Gesamtcholesterin von < 300 mg/dl – lassen sich bei Bedarf durch lipidsenkende Medikamente erreichen.
    • Keine Vorgeschichte mit dekompensierter Herzinsuffizienz oder Familiengeschichte mit langem QT-Syndrom.
    • Zur Überprüfung des QTC muss ein EKG erstellt werden. Wenn ein anormaler Messwert erhalten wird, sollte das EKG dreifach wiederholt werden. QTC < 470 ms.
    • Teilnehmer mit dekompensierter Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte, mit dem Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung oder einer früheren Exposition gegenüber kardiotoxischen Arzneimitteln müssen über eine angemessene Herzfunktion verfügen, wie durch Echokardiogramm bestimmt. Fettanteil von >= 27 %.
    • Teilnehmer mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn die Anfallsleiden gut unter Kontrolle sind
    • Die Auswirkungen der Studienmedikamente auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen. Angemessene Methoden umfassen: hormonelle oder Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung; oder Abstinenz vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie und für die Dauer der Studienteilnahme eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
    • Karnofsky >= 50 für Teilnehmer > 16 Jahre und Lansky >= 50 für Teilnehmer =< 16 Jahre. Teilnehmende, die aufgrund einer Lähmung nicht gehfähig sind, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Bewertung der Leistungsnote als gehfähig.
    • Die Teilnehmer müssen bereit sein, ausreichend Gewebe zur Verfügung zu stellen. Es sind mindestens 10–20 in Paraffin eingebettete ungefärbte Objektträger ODER 1 Block mit einem Tumorgehalt von 40 % oder mehr erforderlich. Teilnehmer, die diese Kriterien nicht erfüllen, müssen mit den Studienleitern besprochen werden.
    • Ein gesetzlicher Elternteil/Erziehungsberechtigter oder Teilnehmer muss in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung und gegebenenfalls ein Zustimmungsdokument zu unterschreiben.

Ausschlusskriterien:

  • Kohorte 1A und 1B: Vorherige Strahlentherapie.
  • Kohorte 1A und 2A: Für Geweberesektion/Biopsie als nicht geeignet erachtet.
  • Kohorte 3A und 3B: Vorherige Exposition gegenüber einer erneuten Bestrahlung zur Tumorprogression.
  • Diagnose eines diffusen Histon-H3-Wildtyp-Grad-II-Astrozytoms
  • Teilnehmer, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten. Bildgebende Untersuchungsmittel oder Mittel, die zur Verbesserung der Sichtbarkeit des Tumors in der Bildgebung oder während der Tumorbiopsie/-resektion verwendet werden, sollten mit den Studienleitern besprochen werden.
  • Teilnehmer, die derzeit andere Antikrebsmittel erhalten
  • Teilnehmer mit einer bekannten Erkrankung, die ihr Immunsystem beeinträchtigt, wie z. B. das humane Immunschwächevirus (HIV) oder Hepatitis B oder C, oder eine Autoimmunerkrankung, die eine systemische zytotoxische oder immunsuppressive Therapie erfordert. Hinweis: Teilnehmer, die derzeit inhalative, intranasale, okulare, topische oder andere nicht-orale oder nicht-intravenöse (IV) Steroide verwenden, sind nicht unbedingt von der Studie ausgeschlossen, müssen aber mit dem Studienleiter besprochen werden.
  • Teilnehmer mit unkontrollierter Infektion oder einer anderen unkontrollierten systemischen Erkrankung.
  • Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter dürfen nicht schwanger sein oder stillen. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Therapie einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben (sofern klinisch angezeigt).
  • Aktiver Konsum illegaler Drogen oder Diagnose von Alkoholismus
  • Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie die in der Studie verwendeten Mittel zurückzuführen sind
  • Hinweise auf eine disseminierte Erkrankung, einschließlich einer diffusen leptomeningealen Erkrankung oder Hinweise auf eine Ausbreitung im Liquor
  • Bekannte zusätzliche Malignität, die innerhalb von 3 Jahren nach Beginn des Studienmedikaments fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert
  • Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4/5-Inhibitoren während der Behandlungsphase der Studie und innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments.
  • Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4/5-Induktoren, einschließlich enzyminduzierender Antiepileptika (EIAEDs), während der Behandlungsphase der Studie und innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung. Gleichzeitige Kortikosteroide sind erlaubt.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: DERZEIT NICHT ANMELDUNG - ARM 2: ONC201 (Tag -1), Strahlung+ONC201, Paxalisib+ONC201
Teilnehmer können eine Sicherheitseinführung von ONC201 erhalten. Während der Validierungsphase der Studie erhalten Teilnehmer ohne vorherige Biopsie ONC201 PO am Tag -1 vor der Standardbiopsie. Während der Bestrahlungs-/Erneutbestrahlungsphase unterziehen sich Teilnehmer ohne vorherige Strahlentherapie oder mit Krankheitsprogression nach Strahlentherapie einer wöchentlichen Strahlentherapie und erhalten während der Strahlentherapie wöchentlich ONC201 PO. Während der Erhaltungsphase erhalten die Teilnehmer wöchentlich ONC201 PO und täglich Paxalisib PO (QD). Die Zyklen werden alle 28 Tage (4 Wochen) wiederholt, sofern keine unerwünschten Ereignisse mit inakzeptabler Toxizität auftreten
Strahlung: Strahlentherapie
Unterziehe dich einer Strahlentherapie
Andere Namen:
  • Strahlentherapie
Arzneimittel: ONC201
Oral verabreicht (PO)
Andere Namen:
  • TIC10
  • Antagonist des Dopaminrezeptors D2 (DRD2) und der proteolytischen Untereinheit der caseinolytischen Protease (ClpP)
Arzneimittel: Paxalisib
PO gegeben
Andere Namen:
  • GDC-0084
  • GDC0084
  • PI3K-Inhibitor GDC-0084
  • Inhibitor der Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K) /Proteinkinase B (Akt) /mechanistisches Ziel des Rapamycin (mTOR) -Padways
Experimental: Derzeit nicht immatrikuliert – Arm 4: ONC201 (Tag –1, –2), Strahlung + ONC201, Paxalisib + ONC201
Teilnehmer können eine Sicherheitseinführung von ONC201 erhalten. Während der Validierungsphase der Studie erhalten Teilnehmer ohne vorherige Biopsie ONC201 PO an den Tagen -2 und -1 vor der Standardbiopsie. Während der Bestrahlungs-/Erneutbestrahlungsphase können die Teilnehmer während der Strahlentherapie wöchentlich ONC201 PO erhalten. Während der Erhaltungsphase erhalten die Teilnehmer wöchentlich ONC201 PO und einmal täglich Paxalisib PO. Sofern keine unerwünschten Ereignisse oder inakzeptable Toxizität auftreten, werden die Zyklen alle 28 Tage (4 Wochen) wiederholt
Strahlung: Strahlentherapie
Unterziehe dich einer Strahlentherapie
Andere Namen:
  • Strahlentherapie
Arzneimittel: ONC201
Oral verabreicht (PO)
Andere Namen:
  • TIC10
  • Antagonist des Dopaminrezeptors D2 (DRD2) und der proteolytischen Untereinheit der caseinolytischen Protease (ClpP)
Arzneimittel: Paxalisib
PO gegeben
Andere Namen:
  • GDC-0084
  • GDC0084
  • PI3K-Inhibitor GDC-0084
  • Inhibitor der Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K) /Proteinkinase B (Akt) /mechanistisches Ziel des Rapamycin (mTOR) -Padways
Experimental: DERZEIT NICHT EINGESCHRIEBEN – ARM 6: Paxalisib (Tag -1), Strahlung+Paxalisib, Paxalisib+ONC201
Teilnehmer können eine Sicherheitseinführung von ONC201 erhalten. Während der Validierungsphase der Studie erhalten Teilnehmer ohne vorherige Biopsie Paxalisib PO am Tag -1 vor der Standardbiopsie. Während der Bestrahlungs-/Wiederbestrahlungsphase unterziehen sich Teilnehmer ohne vorherige Strahlentherapie oder mit einem Fortschreiten der Krankheit nach der Strahlentherapie einer wöchentlichen Strahlentherapie und erhalten während der Strahlentherapie täglich Paxalisib PO. Während der Erhaltungsphase erhalten die Teilnehmer wöchentlich ONC201 PO und einmal täglich Paxalisib PO. Die Zyklen werden alle 28 Tage (4 Wochen) wiederholt, sofern keine unerwünschten Ereignisse mit inakzeptabler Toxizität auftreten
Strahlung: Strahlentherapie
Unterziehe dich einer Strahlentherapie
Andere Namen:
  • Strahlentherapie
Arzneimittel: ONC201
Oral verabreicht (PO)
Andere Namen:
  • TIC10
  • Antagonist des Dopaminrezeptors D2 (DRD2) und der proteolytischen Untereinheit der caseinolytischen Protease (ClpP)
Arzneimittel: Paxalisib
PO gegeben
Andere Namen:
  • GDC-0084
  • GDC0084
  • PI3K-Inhibitor GDC-0084
  • Inhibitor der Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K) /Proteinkinase B (Akt) /mechanistisches Ziel des Rapamycin (mTOR) -Padways
Experimental: Kohorte 4 - Dosis-Eskalation, Startdosis 2 (625mg ONC201)
Teilnehmer erhalten eine Sicherheitsvorlaufdosis von 625 mg (oder das gewichtsangepasste Erwachsenenäquivalent der RP2D für Pädiatrie) von ONC201 an Tag 1 und 2 jeder Woche. Während der Zielvalidierungsphase erhalten Teilnehmer ohne vorherige Biopsie ONC201 PO an Tag -2 und -1 vor der Standard-Biopsie. Für Teilnehmer, die nicht-interventionelle Bestrahlung/Re-Bestrahlung gemäß Standardbehandlung erhalten, erhalten sie 625 mg als Startdosis von ONC201 an Tag 1 und 2 wöchentlich während der Bestrahlung. Zyklen wiederholen sich alle 28 Tage (4 Wochen) in Abwesenheit von unerwünschten Ereignissen oder inakzeptabler Toxizität.
Strahlung: Strahlentherapie
Unterziehe dich einer Strahlentherapie
Andere Namen:
  • Strahlentherapie
Arzneimittel: ONC201
Oral verabreicht (PO)
Andere Namen:
  • TIC10
  • Antagonist des Dopaminrezeptors D2 (DRD2) und der proteolytischen Untereinheit der caseinolytischen Protease (ClpP)
Experimental: Kohorte 5 - ONC201 + gezielte Therapien
Die Teilnehmer erhalten am Tag 1 und 2 jeder Woche eine Startdosis von 625 mg (oder das gewichtsangepasste Äquivalent der empfohlenen Phase-2-Dosis für Erwachsene bei pädiatrischen Patienten) von ONC201 in Kombination mit zielgerichteten Wirkstoffen, die basierend auf einem rationalen Therapieansatz unter Berücksichtigung molekularer Daten aus dem Tumorgewebe oder dem Liquor cerebrospinalis (CSF) aus zugelassenen/verfügbaren Wirkstoffen ausgewählt werden. Für Teilnehmer, die gemäß dem Standardbehandlungsprotokoll eine nicht-interventionelle Bestrahlung/Wiederbestrahlung erhalten, wird vor Beginn der Kombinationstherapie während der Bestrahlung wöchentlich eine Startdosis von 625 mg ONC201 an den Tagen 1 und 2 verabreicht. Beobachtungen und Zeitpläne für Ereignisse werden basierend auf dem ausgewählten Wirkstoff erstellt, der am besten zum molekularen Profil passt (z.B. BRAFV600E, PDGFRA, FGFR1, NF1).
Strahlung: Strahlentherapie
Unterziehe dich einer Strahlentherapie
Andere Namen:
  • Strahlentherapie
Arzneimittel: ONC201
Oral verabreicht (PO)
Andere Namen:
  • TIC10
  • Antagonist des Dopaminrezeptors D2 (DRD2) und der proteolytischen Untereinheit der caseinolytischen Protease (ClpP)
Experimental: Kohorte 6 - DNX-2401 Wiederholte intratumorale Verabreichung
Die Teilnehmer erhalten alle 30 Tage wiederholte intratumorale DNX-2401-Infusionen, maximal sechs Injektionen. Während Infusion 1 und Infusion 3 wird bei den Teilnehmern eine Biopsie zur Gewinnung von Tumorgewebe durchgeführt.
Arzneimittel: DNX-2401
DNX-2401 ist ein onkolytisches Adenovirus, das durch direkte intratumorale Infusion von DNX-2401 über eine spezielle Neuro-Ventrikel-Kanüle verabreicht wird.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtüberleben nach 7 Monaten (OS7) – Nur Kohorte 3A und 3B
Zeitfenster: 7 Monate nach Verabreichung von ONC201 in der Erhaltungsphase
OS7 ist definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer, die 7 Monate nach Beginn der Kombination des Rückgrats (d. h. ONC201) mit einem neuartigen Wirkstoff, der in der Erhaltungsphase der Therapie verabreicht wird, am Leben sind. Die primäre Analyse für OS7 basiert auf der ITT-Population gemäß der Zuordnung des Behandlungsarms. OS7 wird unter Verwendung der Kaplan-Meier-Methode mit genauen Konfidenzintervallen für jede Kohorte und jeden Arm geschätzt. Teilnehmer mit unbekanntem Überlebensstatus nach 7 Monaten werden für die OS7-Analyse als Misserfolge (d. h. als tot) betrachtet.
7 Monate nach Verabreichung von ONC201 in der Erhaltungsphase
Anteil der Teilnehmer, die dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) melden (Kohorte 4)
Zeitfenster: Bis zum ersten Zyklus der Erhaltungstherapie etwa 8 Monate
Die Sicherheit und Verträglichkeit von ONC201 in einer bisher nicht getesteten Dosis wird anhand des Anteils der Teilnehmer gemessen, die innerhalb des ersten Behandlungszyklus über eine DLT berichten.
Bis zum ersten Zyklus der Erhaltungstherapie etwa 8 Monate
Anzahl der Teilnehmer, die im ersten Erhaltungszyklus eine Dosisanpassung benötigen (Kohorte 5)
Zeitfenster: Bis zum ersten Zyklus der Erhaltungstherapie etwa 8 Monate
Die Sicherheit und Verträglichkeit von ONC201 in Kombination mit gezielten Therapien wird anhand der Anzahl der Teilnehmer gemessen, die im ersten Zyklus eine Dosisanpassung melden.
Bis zum ersten Zyklus der Erhaltungstherapie etwa 8 Monate
Progressionsfreies Überleben nach 6 Monaten (PFS6) - Kohorten 1a, nur 1b
Zeitfenster: 6 Monate nach der Diagnose
Prozentsatz der lebendigen Teilnehmer und frei von Progressionen nach 6 Monaten nach der Diagnose. Die primäre Analyse für PFS6 basiert auf der Absicht, die ITT -Population (ITT) gemäß den Zuordnung der Behandlungsarms zu behandeln. PFS6 wird unter Verwendung der Kaplan-Meier-Methode mit genauen Konfidenzintervallen für jede Kohorte und jeden Arm geschätzt. Teilnehmer mit unbekanntem Progressionsstatus nach 6 Monaten werden als Fehler (d. H. Fortschritte) für die PFS6 -Analyse betrachtet.
6 Monate nach der Diagnose
Progressionsfreies Überleben nach 6 Monaten (PFS6) - Kohorten 2a, nur 2B
Zeitfenster: 6 Monate nach der Diagnose
Prozentsatz der lebendigen Teilnehmer und frei von Progressionen nach 6 Monaten nach der Diagnose. Die primäre Analyse für PFS6 basiert auf der Absicht, die ITT -Population (ITT) gemäß den Zuordnung der Behandlungsarms zu behandeln. PFS6 wird unter Verwendung der Kaplan-Meier-Methode mit genauen Konfidenzintervallen für jede Kohorte und jeden Arm geschätzt. Teilnehmer mit unbekanntem Progressionsstatus nach 6 Monaten werden als Fehler (d. H. Fortschritte) für die PFS6 -Analyse betrachtet.
6 Monate nach der Diagnose
Maximale tolerierte Anzahl intratumoraler Infusionen von DNX-2401, maximal 6, bei Teilnehmern mit thalamischem oder pontinem DMG, die die Strahlentherapie abgeschlossen haben (Kohorte 6)
Zeitfenster: Es werden maximal 6 Infusionen im Abstand von jeweils 30 Tagen verabreicht – das entspricht etwa 8 Monaten
Die Sicherheit und Verträglichkeit von DNX-2401 auf Dosisstufe 1 (5 × 10^10 virale Partikel) wird durch den Anteil der Teilnehmer gemessen, die über eine DLT berichten.
Es werden maximal 6 Infusionen im Abstand von jeweils 30 Tagen verabreicht – das entspricht etwa 8 Monaten

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of California, San Francisco

Mitarbeiter

National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)
Jazz Pharmaceuticals
The Chad-Tough Defeat DIPG Foundation
Mithil Prasad Foundation
Storm the Heavens Fund
Neeve Kolte and Brave Ronil Foundation
Will Meeker Foundation
CV Biomanufacturing

Ermittler

  • Hauptermittler: Sabine Mueller, MD, PHD, University of California, San Francisco

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

20. Oktober 2021

Primärer Abschluss (Geschätzt)

31. Dezember 2027

Studienabschluss (Geschätzt)

30. Juni 2029

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

10. August 2021

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

10. August 2021

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

18. August 2021

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Geschätzt)

17. Dezember 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

11. Dezember 2025

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2025

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 200821
  • NCI-2021-08386 (Registrierungskennung: NCI Clinical Trials Reporting Program (CTRP))
  • 1R01NS124607-01 (US NIH Stipendium/Vertrag)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

JA

Beschreibung des IPD-Plans

Individuelle Teilnehmerdaten nach Anonymisierung.

Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen

  • STUDIENPROTOKOLL

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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