Kombinationstherapie zur Behandlung von diffusen Mittelliniengliomen

Einschlusskriterien:

• • Kohorte 1A und 1B: Neue Diagnose von DMG mit Bildgebung und/oder Pathologie, die mit einer DMG übereinstimmt, einschließlich Rückenmarkstumoren. In Kohorte 1B ist eine vorherige Tumorgewebe-Bestätigung von DMG obligatorisch und die Pathologie muss mit einem DMG übereinstimmen, einschließlich einer diffusen Mittellinien-Gliom-H3K27M-Mutante; H3-Wildtyp-Gliome der Grade III und IV der Weltgesundheitsorganisation (WHO).

  • Kohorte 2A und 2B: Diagnose von DMG mit Bildgebung und/oder Pathologie im Einklang mit einer DMG, einschließlich Rückenmarkstumoren, die eine vollständige Standard-Strahlentherapie erhalten. In Kohorte 2B ist eine vorherige Tumorgewebe-Bestätigung von DMG obligatorisch und die Pathologie muss mit einem DMG übereinstimmen, einschließlich einer diffusen Mittellinien-Gliom-H3K27M-Mutante; WHO-Grad III und IV H3-Wildtyp-Gliome.
  • Kohorte 2A und 2B: Die Teilnehmer müssen innerhalb von 4-14 Wochen nach Abschluss der Bestrahlung sein.
  • Kohorte 3A und 3B: Diagnose einer rezidivierenden DMG mit Bildgebung und/oder Pathologie im Einklang mit einer DMG, einschließlich Rückenmarkstumoren, die eine vollständige Standard-Strahlentherapie erhalten. In Kohorte 3B ist eine vorherige Tumorgewebe-Bestätigung von DMG obligatorisch und die Pathologie muss mit einem DMG übereinstimmen, einschließlich einer diffusen Mittellinien-Gliom-H3K27M-Mutante; WHO-Grad III und IV H3-Wildtyp-Gliome.
  • Kohorte 3A und 3B: Die Teilnehmer müssen einen Nachweis für eine Progression haben und dürfen keine Behandlung für diese Progression erhalten haben und zuvor keine erneute Bestrahlung erhalten haben.
  • Alter 2 bis 39 Jahre
  • Die Teilnehmer müssen sich von allen akuten Nebenwirkungen der vorherigen Therapie erholt haben
  • Das Körpergewicht des Teilnehmers muss über dem für die Verabreichung von ONC201 erforderlichen Minimum liegen (mindestens 10 kg).

  • Ab dem voraussichtlichen Beginn der geplanten Studienbehandlung müssen die folgenden Zeiträume verstrichen sein: Mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eines biologischen Wirkstoffs oder über den Zeitraum hinaus, in dem Nebenwirkungen für einen biologischen Wirkstoff bekanntermaßen auftreten, 5 Halbwertszeiten von allen Prüfpräparat, 4 Wochen ab zytotoxischer Therapie (außer 23 Tage bei Temozolomid und 6 Wochen bei Nitrosoharnstoffen), 6 Wochen bei Antikörpern oder 4 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist) bei anderen Antitumortherapien.

    • Bei Teilnehmern, die eine Strahlentherapie erhalten haben, müssen die Teilnehmer in Kohorte 2 zwischen 4 und 14 Wochen nach Abschluss der lokalen Up-Front-Strahlentherapie sein und dürfen keine zusätzliche Therapie über den Abschluss der Strahlentherapie hinaus erhalten haben.
    • Die Anwendung von Bevacizumab zur Kontrolle von strahlentherapieinduzierten Ödemen ist zulässig (bei Anwendung für eine tumorgerichtete Therapie, siehe erforderlichen Zeitraum oben). Die Dosierungsbeschränkungen lauten wie folgt: Bevacizumab (oder Äquivalent) für bis zu maximal 5 Dosen, Dosierung gemäß institutionellem Standard. Es gibt keine vorgeschriebene Auswaschphase.
    • Die vorherige Anwendung von Temozolomid während der Bestrahlung mit maximal der pädiatrischen Standarddosis (definiert als 90 mg/m2 /Dosis kontinuierlich während der Strahlentherapie für 42 Tage) oder Dexamethason ist erlaubt.
  • Kortikosteroide: Teilnehmer, die Dexamethason erhalten, müssen mindestens 3 Tage vor der Grundlinien-Magnetresonanztomographie (MRT) eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten.
  • Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/mm^3 (1,0 g/l) UND
  • Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3 (100x10^9/l) (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Aufnahme).
  • Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 ODER
  • Ein Serum-Kreatinin innerhalb der normalen Altersgrenzen
  • Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN) für Alter UND
  • Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (Alanin-Aminotransferase (ALT)) = < 2 x ULN UND
  • Serumalbumin >= 2 g/dl
  • Keine Anzeichen von Ruhedyspnoe, keine Belastungsintoleranz aufgrund von Lungeninsuffizienz und eine Pulsoximetrie von > 92 % beim Atmen von Raumluft.
  • Durchfall < Grad 2 nach Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v) 5.0
  • Nicht-Nüchtern-Glukose < 125 mg/dL ohne Verwendung von antihyperglykämischen Mitteln
  • Wenn der Nicht-Nüchtern-Glukosewert > 125 mg/dL ist, sollte ein Nüchtern-Glukosewert durchgeführt werden. Wenn der Nüchternglukosewert < 160 mg/dL ohne die Verwendung von Antihyperglykämika beträgt, erfüllen die Teilnehmer angemessene Stoffwechselfunktionskriterien
  • Triglyzeride von < 300 mg/dl und Gesamtcholesterin von < 300 mg/dl – lassen sich bei Bedarf durch lipidsenkende Medikamente erreichen.
  • Keine Vorgeschichte mit dekompensierter Herzinsuffizienz oder Familiengeschichte mit langem QT-Syndrom.
  • Zur Überprüfung des QTC muss ein EKG erstellt werden. Wenn ein anormaler Messwert erhalten wird, sollte das EKG dreifach wiederholt werden. QTC < 470 ms.
  • Teilnehmer mit dekompensierter Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte, mit dem Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung oder einer früheren Exposition gegenüber kardiotoxischen Arzneimitteln müssen über eine angemessene Herzfunktion verfügen, wie durch Echokardiogramm bestimmt. Fettanteil von >= 27 %.
  • Teilnehmer mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn die Anfallsleiden gut unter Kontrolle sind
  • Die Auswirkungen der Studienmedikamente auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen. Angemessene Methoden umfassen: hormonelle oder Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung; oder Abstinenz vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie und für die Dauer der Studienteilnahme eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
  • Karnofsky >= 50 für Teilnehmer > 16 Jahre und Lansky >= 50 für Teilnehmer =< 16 Jahre. Teilnehmende, die aufgrund einer Lähmung nicht gehfähig sind, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Bewertung der Leistungsnote als gehfähig.
  • Die Teilnehmer müssen bereit sein, ausreichend Gewebe zur Verfügung zu stellen. Es sind mindestens 10–20 in Paraffin eingebettete ungefärbte Objektträger ODER 1 Block mit einem Tumorgehalt von 40 % oder mehr erforderlich. Teilnehmer, die diese Kriterien nicht erfüllen, müssen mit den Studienleitern besprochen werden.
  • Ein gesetzlicher Elternteil/Erziehungsberechtigter oder Teilnehmer muss in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung und gegebenenfalls ein Zustimmungsdokument zu unterschreiben.

Ausschlusskriterien:

• Kohorte 1A und 1B: Vorherige Strahlentherapie.
• Kohorte 1A und 2A: Für Geweberesektion/Biopsie als nicht geeignet erachtet.
• Kohorte 3A und 3B: Vorherige Exposition gegenüber einer erneuten Bestrahlung zur Tumorprogression.
• Diagnose eines diffusen Histon-H3-Wildtyp-Grad-II-Astrozytoms
• Teilnehmer, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten. Bildgebende Untersuchungsmittel oder Mittel, die zur Verbesserung der Sichtbarkeit des Tumors in der Bildgebung oder während der Tumorbiopsie/-resektion verwendet werden, sollten mit den Studienleitern besprochen werden.
• Teilnehmer, die derzeit andere Antikrebsmittel erhalten
• Teilnehmer mit einer bekannten Erkrankung, die ihr Immunsystem beeinträchtigt, wie z. B. das humane Immunschwächevirus (HIV) oder Hepatitis B oder C, oder eine Autoimmunerkrankung, die eine systemische zytotoxische oder immunsuppressive Therapie erfordert. Hinweis: Teilnehmer, die derzeit inhalative, intranasale, okulare, topische oder andere nicht-orale oder nicht-intravenöse (IV) Steroide verwenden, sind nicht unbedingt von der Studie ausgeschlossen, müssen aber mit dem Studienleiter besprochen werden.
• Teilnehmer mit unkontrollierter Infektion oder einer anderen unkontrollierten systemischen Erkrankung.
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter dürfen nicht schwanger sein oder stillen. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Therapie einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben (sofern klinisch angezeigt).
• Aktiver Konsum illegaler Drogen oder Diagnose von Alkoholismus
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie die in der Studie verwendeten Mittel zurückzuführen sind
• Hinweise auf eine disseminierte Erkrankung, einschließlich einer diffusen leptomeningealen Erkrankung oder Hinweise auf eine Ausbreitung im Liquor
• Bekannte zusätzliche Malignität, die innerhalb von 3 Jahren nach Beginn des Studienmedikaments fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert
• Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4/5-Inhibitoren während der Behandlungsphase der Studie und innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments.
• Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4/5-Induktoren, einschließlich enzyminduzierender Antiepileptika (EIAEDs), während der Behandlungsphase der Studie und innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung. Gleichzeitige Kortikosteroide sind erlaubt.