Комбинированная терапия для лечения диффузных срединных глиом

Критерии включения:

• • КОГОРДА 1A И 1B: Новый диагноз DMG с визуализацией и/или патологией, соответствующей DMG, включая опухоли спинного мозга. В когорте 1B предварительное подтверждение DMG в опухолевой ткани является обязательным, а патология должна соответствовать DMG, включая мутантную диффузную срединную глиому H3K27M; Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) глиомы III и IV степени H3 дикого типа.

  • КОГОРТА 2A И 2B: Диагноз DMG с визуализацией и/или патологией, соответствующей DMG, включая опухоли спинного мозга, у которых была проведена полная стандартная лучевая терапия. В когорте 2B предварительное подтверждение DMG в опухолевой ткани является обязательным, а патология должна соответствовать DMG, включая мутантную диффузную срединную глиому H3K27M; Глиомы III и IV степени ВОЗ H3 дикого типа.
  • КОГОРТА 2A И 2B: Участники должны быть в течение 4-14 недель после завершения лучевой терапии.
  • КОГОРДА 3A И 3B: Диагноз рецидивирующего DMG с визуализацией и/или патологией, соответствующей DMG, включая опухоли спинного мозга, у которых была проведена полная стандартная лучевая терапия. В когорте 3B предварительное подтверждение DMG в опухолевой ткани является обязательным, а патология должна соответствовать DMG, включая мутантную диффузную срединную глиому H3K27M; Глиомы III и IV степени ВОЗ H3 дикого типа.
  • КОГОРТА 3A И 3B: Участники должны иметь признаки прогрессирования заболевания, не получать никакого лечения по поводу этого прогрессирования и ранее не подвергались повторному облучению.
  • Возраст от 2 до 39 лет
  • Участники должны оправиться от всех острых побочных эффектов предшествующей терапии.
  • Масса тела участника должна быть выше минимума, необходимого участнику для получения ONC201 (не менее 10 кг).

  • С предполагаемого начала запланированного исследуемого лечения должны пройти следующие периоды времени: по крайней мере, 7 дней после последней дозы биологического агента или сверх времени, в течение которого известно, что неблагоприятные события происходят для биологического агента, 5 периодов полувыведения из любого исследуемого агента, 4 недели после цитотоксической терапии (за исключением 23 дней для темозоломида и 6 недель для нитрозомочевины), 6 недель для антител или 4 недели (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче) для других противоопухолевых препаратов.

    • Для участников, получивших лучевую терапию, участники когорты 2 должны находиться между 4 и 14 неделями после завершения местной предварительной лучевой терапии и не получать дополнительную терапию после завершения лучевой терапии.
    • Разрешено использование бевацизумаба для контроля отека, вызванного лучевой терапией (если он используется для направленной на опухоль терапии, см. требуемый период времени выше). Ограничения дозирования следующие: бевацизумаб (или эквивалент) максимум до 5 доз, дозировка соответствует установленному стандарту. Нет обязательного периода промывки.
    • Допускается предварительное применение темозоломида во время лучевой терапии в максимальной стандартной педиатрической дозе (определяемой как 90 мг/м2/доза непрерывно во время лучевой терапии в течение 42 дней) или дексаметазона.
  • Кортикостероиды: участники, получающие дексаметазон, должны принимать стабильную или уменьшающуюся дозу в течение как минимум 3 дней до исходного магнитно-резонансного томографа (МРТ).
  • Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (АНК) >= 1000/мм^3 (1,0 г/л) И
  • Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 (100x10^9/л) (независимо от переливания крови, определяется как отсутствие переливаний тромбоцитов в течение по крайней мере 7 дней до регистрации).
  • Клиренс креатинина или скорость радиоизотопной клубочковой фильтрации (СКФ) >= 70 мл/мин/1,73 м^2 ИЛИ
  • Креатинин сыворотки в пределах возрастной нормы
  • Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста И
  • Сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT) (аланинаминотрансфераза (ALT)) = < 2 x ULN И
  • Сывороточный альбумин >= 2 г/дл
  • Нет признаков одышки в покое, непереносимости физической нагрузки из-за легочной недостаточности и пульсоксиметрии > 92% при дыхании комнатным воздухом.
  • Диарея <2 степени по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE), версия (v) 5.0
  • Уровень глюкозы не натощак < 125 мг/дл без применения сахароснижающих препаратов
  • Если уровень глюкозы не натощак > 125 мг/дл, следует провести измерение уровня глюкозы натощак. Если уровень глюкозы натощак = < 160 мг/дл без использования сахароснижающих препаратов, участники будут соответствовать адекватным критериям метаболической функции.
  • Триглицериды < 300 мг/дл и общий холестерин < 300 мг/дл — при необходимости можно принимать гиполипидемические препараты.
  • Нет истории застойной сердечной недостаточности или семейной истории синдрома удлиненного интервала QT.
  • ЭКГ должна быть получена для проверки QTC. Если получены аномальные показания, ЭКГ следует повторить в трех экземплярах. QTC < 470 мс.
  • Участники с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, с риском наличия или наличия сердечно-сосудистых заболеваний или с воздействием кардиотоксических препаратов в анамнезе должны иметь адекватную сердечную функцию, определяемую эхокардиограммой. Фракция укорочения >= 27%.
  • Участники с судорожным расстройством могут быть зачислены, если судорожное расстройство хорошо контролируется
  • Влияние исследуемых препаратов на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции. К адекватным методам относятся: гормональный или барьерный метод контрацепции; или воздержание до включения в исследование и на время участия в исследовании. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования и в течение всего периода участия в исследовании.
  • Карновски >= 50 для участников > 16 лет и Лански >= 50 для участников = < 16 лет. Участники, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки результатов.
  • Участники должны быть готовы предоставить адекватную ткань. Требуется минимум 10-20 неокрашенных предметных стекол, залитых парафином, ИЛИ 1 блок с содержанием опухоли 40% или более. Участники, которые не соответствуют этим критериям, должны быть обсуждены с председателем(ями) исследования.
  • Законный родитель/опекун или участник должен быть в состоянии понять и быть готовым подписать письменное информированное согласие и согласие, в зависимости от обстоятельств.

Критерий исключения:

• КОГОРТА 1A И 1B: Предшествующее облучение.
• КОГОРДА 1А И 2А: Сочтены не подходящими для резекции ткани/биопсии.
• КОГОРДА 3A И 3B: Предшествующее повторное облучение по поводу прогрессирования опухоли.
• Диагностика диффузной астроцитомы II степени дикого типа с гистоном H3
• Участники, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат. Исследовательские визуализирующие агенты или агенты, используемые для улучшения видимости опухоли при визуализации или во время биопсии/резекции опухоли, следует обсудить с руководителями исследования.
• Участники, которые в настоящее время получают другие противораковые средства
• Участники с известным заболеванием, которое влияет на их иммунную систему, таким как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатит B или C, или аутоиммунное заболевание, требующее системной цитотоксической или иммуносупрессивной терапии. Примечание. Участники, которые в настоящее время используют ингаляционные, интраназальные, глазные, местные или другие непероральные или невнутривенные (IV) стероиды, не обязательно исключаются из исследования, но их необходимо обсудить с руководителем исследования.
• Участники с неконтролируемой инфекцией или другим неконтролируемым системным заболеванием.
• Участницы женского пола детородного возраста не должны быть беременными или кормящими грудью. Женщины-участницы детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче до начала терапии (по клиническим показаниям).
• Активное употребление запрещенных наркотиков или диагноз алкоголизма
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с агентами, использованными в исследовании.
• Признаки диссеминированного заболевания, включая диффузное лептоменингеальное заболевание или признаки диссеминации ЦСЖ
• Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения в течение 3 лет после начала приема исследуемого препарата.
• Одновременное применение сильнодействующих ингибиторов CYP3A4/5 на этапе лечения в исследовании и в течение 72 часов до начала приема исследуемого препарата.
• Одновременное применение мощных индукторов CYP3A4/5, в том числе противоэпилептических препаратов, индуцирующих ферменты (EIAED), на этапе лечения в исследовании и в течение 2 недель до начала лечения. Допускается одновременный прием кортикостероидов.