Kombinationsterapi til behandling af diffuse midtlinjegliomer

Inklusionskriterier:

• • KOHORT 1A OG 1B: Ny diagnose af DMG med billeddannelse og/eller patologi i overensstemmelse med en DMG, inklusive rygmarvstumorer. I kohorte 1B er tidligere tumorvævsbekræftelse af DMG obligatorisk, og patologi skal være i overensstemmelse med en DMG inklusive diffus midtlinjegliom H3K27M mutant; Verdenssundhedsorganisationen (WHO) grad III og IV H3 vildtype gliomer.

  • KOHORT 2A OG 2B: Diagnose af DMG med billeddannelse og/eller patologi i overensstemmelse med en DMG, inklusive rygmarvstumorer, som har komplet standard-of-care strålebehandling. I kohorte 2B er tidligere tumorvævsbekræftelse af DMG obligatorisk, og patologien skal være i overensstemmelse med en DMG inklusive diffus midtlinjegliom H3K27M-mutant; WHO grad III og IV H3 vildtype gliomer.
  • KOHORT 2A OG 2B: Deltagerne skal være inden for 4-14 uger efter afslutning af stråling.
  • KOHORT 3A OG 3B: Diagnose af recidiverende DMG med billeddiagnostik og/eller patologi i overensstemmelse med en DMG, inklusive rygmarvstumorer, som har komplet standard-of-care strålebehandling. I kohorte 3B er tidligere tumorvævsbekræftelse af DMG obligatorisk, og patologi skal være i overensstemmelse med en DMG inklusive diffust midtlinjegliom H3K27M-mutant; WHO grad III og IV H3 vildtype gliomer.
  • KOHORT 3A OG 3B: Deltagerne skal have bevis for progression og ikke have modtaget nogen behandling for denne progression og ikke tidligere have modtaget genbestråling.
  • Alder 2 til 39 år
  • Deltagerne skal være kommet sig over alle akutte bivirkninger fra tidligere behandling
  • Deltagerens kropsvægt skal være over det nødvendige minimum for, at deltageren kan modtage ONC201 (mindst 10 kg)

  • Fra den forventede start af planlagt undersøgelsesbehandling skal følgende tidsperioder være gået: Mindst 7 dage efter sidste dosis af et biologisk middel eller ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger for et biologisk middel, 5 halveringstider fra evt. forsøgsmiddel, 4 uger fra cytotoksisk behandling (undtagen 23 dage for temozolomid og 6 uger fra nitrosoureas), 6 uger fra antistoffer eller 4 uger (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) fra andre antitumorbehandlinger.

    • For deltagere, der har modtaget strålebehandling, skal deltagerne i kohorte 2 være mellem 4 og 14 uger fra afslutningen af ​​lokal forhåndsstrålebehandling og ikke have modtaget yderligere terapi ud over afslutningen af ​​strålebehandlingen.
    • Anvendelse af bevacizumab til at kontrollere stråleterapi-induceret ødem er tilladt (hvis det bruges til tumorstyret terapi, se venligst den påkrævede periode ovenfor). Dosisbegrænsninger er som følger: Bevacizumab (eller tilsvarende) i op til maksimalt 5 doser, dosering pr. institutionel standard. Der er ingen påkrævet udvaskningsperiode.
    • Forudgående brug af temozolomid under stråling ved maksimalt den pædiatriske standarddosis (defineret som 90 mg/m2/dosis kontinuerligt under strålebehandling i 42 dage) eller dexamethason er tilladt.
  • Kortikosteroider: Deltagere, der får dexamethason, skal have en stabil eller faldende dosis i mindst 3 dage før baseline magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scanning.
  • Perifert absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000/mm^3 (1,0g/l) OG
  • Blodpladetal >= 100.000/mm^3 (100x10^9/l) (transfusionsuafhængig, defineret som ikke at have modtaget blodpladetransfusioner i mindst 7 dage før tilmelding).
  • Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 ELLER
  • Et serumkreatinin inden for de normale aldersgrænser
  • Bilirubin (summen af ​​konjugeret + ukonjugeret) =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder OG
  • Serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT)(alanin aminotransferase (ALT)) =< 2 x ULN OG
  • Serumalbumin >= 2 g/dL
  • Ingen tegn på dyspnø i hvile, ingen anstrengelsesintolerance på grund af pulmonal insufficiens og en pulsoximetri på > 92 % under indånding af rumluft.
  • Diarré < grad 2 ifølge Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v) 5.0
  • Ikke-fastende glukose < 125 mg/dL uden brug af antihyperglykæmiske midler
  • Hvis ikke-fastende glukose > 125 mg/dL, bør en fastende glukose foretages. Hvis fastende glukose =< 160 mg/dL uden brug af antihyperglykæmiske midler, vil deltagerne opfylde tilstrækkelige kriterier for metabolisk funktion
  • Triglycerider på < 300 mg/dl og total kolesterol på < 300 mg/dl - kan være på lipidsænkende medicin efter behov for at opnå.
  • Ingen historie med kongestiv hjertesvigt eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
  • EKG skal indhentes for at verificere QTC. Hvis der opnås en unormal aflæsning, skal EKG'et gentages i tre eksemplarer. QTC < 470 msek.
  • Deltagere med en historie med kongestiv hjertesvigt, med risiko for at have eller har underliggende hjerte-kar-sygdom eller med en historie med eksponering for kardiotoksiske lægemidler skal have tilstrækkelig hjertefunktion som bestemt ved ekkokardiogram. Afkortningsfraktion på >= 27%.
  • Deltagere med anfaldsforstyrrelse kan tilmeldes, hvis anfaldsforstyrrelsen er velkontrolleret
  • Virkningerne af undersøgelseslægemidlerne på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention. Tilstrækkelige metoder omfatter: hormonel eller barrieremetode til prævention; eller afholdenhed før studiestart og under studiedeltagelsens varighed. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen og i hele undersøgelsens deltagelse.
  • Karnofsky >= 50 for deltagere > 16 år og Lansky >= 50 for deltagere =< 16 år. Deltagere, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som er oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på vurdering af præstationsscore.
  • Deltagerne skal være villige til at levere tilstrækkeligt væv. Der kræves minimum 10-20 paraffinindlejrede ufarvede objektglas ELLER 1 blok med tumorindhold på 40 % eller mere. Deltagere, der ikke opfylder disse kriterier, skal drøftes med studieleder(e).
  • En juridisk forælder/værge eller deltager skal være i stand til at forstå og være villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykke og samtykke, alt efter hvad der er relevant.

Ekskluderingskriterier:

• KOHORT 1A OG 1B: Forudgående udsættelse for strålebehandling.
• KOHORT 1A OG 2A: Anses ikke egnet til vævsresektion/biopsi.
• KOHORT 3A OG 3B: Forudgående eksponering for genbestråling for tumorprogression.
• Diagnose af et histon H3 vildtype grad II diffust astrocytom
• Deltagere, der i øjeblikket modtager et andet forsøgslægemiddel. Undersøgelsesbilleddannende midler eller midler, der bruges til at forbedre tumorsynlighed ved billeddannelse eller under tumorbiopsi/resektion, bør diskuteres med studiestolene.
• Deltagere, der i øjeblikket modtager andre anti-kræftmidler
• Deltagere med en kendt lidelse, der påvirker deres immunsystem, såsom human immundefektvirus (HIV) eller hepatitis B eller C, eller en autoimmun lidelse, der kræver systemisk cytotoksisk eller immunsuppressiv behandling. Bemærk: Deltagere, der i øjeblikket bruger inhalerede, intranasale, okulære, topiske eller andre ikke-orale eller ikke-intravenøse (IV) steroider, er ikke nødvendigvis udelukket fra undersøgelsen, men skal diskuteres med studielederen.
• Deltagere med ukontrolleret infektion eller anden ukontrolleret systemisk sygdom.
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder må ikke være gravide eller ammende. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest før påbegyndelse af behandlingen (som klinisk indiceret).
• Aktivt ulovligt stofbrug eller diagnosticering af alkoholisme
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som de midler, der blev brugt i undersøgelsen
• Evidens for dissemineret sygdom, herunder diffus leptomeningeal sygdom eller tegn på CSF-spredning
• Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling inden for 3 år efter start af studielægemidlet
• Samtidig brug af potente CYP3A4/5-hæmmere i studiets behandlingsfase og inden for 72 timer før påbegyndelse af administration af studielægemidlet.
• Samtidig brug af potente CYP3A4/5-inducere, som omfatter enzyminducerende antiepileptiske lægemidler (EIAED'er), under undersøgelsens behandlingsfase og inden for 2 uger før påbegyndelse af behandling. Samtidige kortikosteroider er tilladt.