Combinatietherapie voor de behandeling van diffuse middellijngliomen

Inclusiecriteria:

• • COHORT 1A EN 1B: Nieuwe diagnose van DMG met beeldvorming en/of pathologie consistent met een DMG, inclusief ruggenmergtumoren. In cohort 1B is eerdere bevestiging van DMG in tumorweefsel verplicht en moet de pathologie consistent zijn met een DMG inclusief diffuus middellijnglioom H3K27M-mutant; Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) graad III en IV H3 wildtype gliomen.

  • COHORT 2A EN 2B: Diagnose van DMG met beeldvorming en/of pathologie die consistent zijn met een DMG, inclusief ruggenmergtumoren, die volledige standaardbestralingstherapie ondergaan. In cohort 2B is eerdere bevestiging van DMG in tumorweefsel verplicht en moet de pathologie consistent zijn met een DMG inclusief diffuus middellijnglioom H3K27M-mutant; WGO graad III en IV H3 wildtype gliomen.
  • COHORT 2A EN 2B: Deelnemers moeten binnen 4-14 weken na voltooiing van de bestraling zijn.
  • COHORT 3A EN 3B: Diagnose van recidiverende DMG met beeldvorming en/of pathologie consistent met een DMG, inclusief ruggenmergtumoren, die volledige standaardbehandeling ondergaan. In cohort 3B is eerdere bevestiging van DMG in tumorweefsel verplicht en moet de pathologie consistent zijn met een DMG inclusief diffuus middellijnglioom H3K27M-mutant; WGO graad III en IV H3 wildtype gliomen.
  • COHORT 3A EN 3B: deelnemers moeten bewijs van progressie hebben en geen behandeling voor deze progressie hebben gekregen en niet eerder opnieuw zijn bestraald.
  • Leeftijd 2 tot 39 jaar
  • Deelnemers moeten hersteld zijn van alle acute bijwerkingen van eerdere therapie
  • Het lichaamsgewicht van de deelnemer moet hoger zijn dan het minimum dat de deelnemer nodig heeft om ONC201 te ontvangen (minstens 10 kg)

  • Vanaf de verwachte start van de geplande studiebehandeling moeten de volgende tijdsperioden zijn verstreken: Ten minste 7 dagen na de laatste dosis van een biologisch middel of langer dan de tijd waarin bekend is dat bijwerkingen optreden voor een biologisch middel, 5 halfwaardetijden vanaf elke onderzoeksgeneesmiddel, 4 weken na cytotoxische therapie (behalve 23 dagen voor temozolomide en 6 weken na nitrosourea), 6 weken na antilichamen, of 4 weken (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is) na andere antitumortherapieën.

    • Voor deelnemers die radiotherapie hebben gekregen, geldt dat deelnemers aan cohort 2 tussen de 4 en 14 weken moeten zijn verwijderd van de voltooiing van de lokale voorafgaande radiotherapie en geen aanvullende therapie hebben gekregen na voltooiing van de radiotherapie.
    • Het gebruik van bevacizumab om door bestraling veroorzaakt oedeem te beheersen is toegestaan ​​(indien gebruikt voor tumorgerichte therapie, zie vereiste tijdsperiode hierboven). Doseringsbeperkingen zijn als volgt: Bevacizumab (of equivalent) voor maximaal 5 doses, dosering per instellingsstandaard. Er is geen vereiste uitwasperiode.
    • Voorafgaand gebruik van temozolomide tijdens bestraling met maximaal de standaard pediatrische dosering (gedefinieerd als 90 mg/m2 /dosis continu tijdens bestralingstherapie gedurende 42 dagen) of dexamethason is toegestaan.
  • Corticosteroïden: Deelnemers die dexamethason krijgen, moeten gedurende ten minste 3 dagen voorafgaand aan de basislijn magnetische resonantie beeldvorming (MRI) -scan op een stabiele of afnemende dosis zijn.
  • Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1000/mm^3 (1,0 g/l) EN
  • Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3 (100x10^9/l) (transfusieonafhankelijk, gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjestransfusies gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving).
  • Creatinineklaring of radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 OF
  • Een serumcreatinine binnen de normale grenzen voor leeftijd
  • Bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd) =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd EN
  • Serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT)(alanineaminotransferase (ALT)) =< 2 x ULN EN
  • Serumalbumine >= 2 g/dL
  • Geen bewijs van kortademigheid in rust, geen inspanningsintolerantie als gevolg van longinsufficiëntie en een pulsoximetrie van > 92% bij het inademen van kamerlucht.
  • Diarree < graad 2 volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie (v) 5.0
  • Niet-nuchtere glucose < 125 mg/dL zonder het gebruik van bloedglucoseverlagende middelen
  • Als niet-nuchtere glucose > 125 mg / dL, moet een nuchtere glucose worden gedaan. Als nuchtere glucose =< 160 mg/dL zonder het gebruik van bloedglucoseverlagende middelen, zullen de deelnemers voldoen aan adequate metabolische functiecriteria
  • Triglyceriden van < 300 mg/dl en totaal cholesterol van < 300 mg/dl - kunnen zo nodig met lipidenverlagende medicijnen worden bereikt.
  • Geen voorgeschiedenis van congestief hartfalen of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
  • ECG moet worden verkregen om de QTC te verifiëren. Als een abnormale waarde wordt verkregen, moet het ECG in drievoud worden herhaald. QTC < 470 msec.
  • Deelnemers met een voorgeschiedenis van congestief hartfalen, een risico op het hebben of hebben van een onderliggende cardiovasculaire aandoening, of met een voorgeschiedenis van blootstelling aan cardiotoxische geneesmiddelen, moeten een adequate hartfunctie hebben, zoals bepaald door middel van een echocardiogram. Verkortingspercentage van >= 27%.
  • Deelnemers met een epileptische aandoening kunnen worden ingeschreven als de epileptische aandoening goed onder controle is
  • De effecten van de onderzoeksgeneesmiddelen op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken. Adequate methoden omvatten: hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; of onthouding voorafgaand aan deelname aan de studie en voor de duur van deelname aan de studie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten er ook mee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan het onderzoek en voor de duur van hun deelname aan het onderzoek.
  • Karnofsky >= 50 voor deelnemers > 16 jaar en Lansky >= 50 voor deelnemers =< 16 jaar. Deelnemers die door verlamming niet kunnen lopen, maar wel in een rolstoel zitten, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd.
  • Deelnemers moeten bereid zijn om voldoende weefsel te verstrekken. Er zijn minimaal 10-20 in paraffine ingebedde ongekleurde objectglaasjes OF 1 blok met een tumorgehalte van 40% of meer vereist. Deelnemers die niet aan deze criteria voldoen, moeten worden besproken met Studieleerstoel(en).
  • Een wettelijke ouder/voogd of deelnemer moet een schriftelijk geïnformeerd toestemmings- en instemmingsdocument kunnen begrijpen en, indien van toepassing, willen ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• COHORT 1A EN 1B: Eerdere blootstelling aan radiotherapie.
• COHORT 1A EN 2A: Niet geschikt geacht voor weefselresectie/biopsie.
• COHORT 3A EN 3B: Voorafgaande blootstelling aan herbestraling voor tumorprogressie.
• Diagnose van een histon H3 wildtype graad II diffuus astrocytoom
• Deelnemers die momenteel een ander onderzoeksgeneesmiddel krijgen. Beeldvormende middelen voor onderzoek of middelen die worden gebruikt om de zichtbaarheid van de tumor op beeldvorming of tijdens tumorbiopsie/-resectie te verbeteren, moeten worden besproken met de studieleiders.
• Deelnemers die momenteel andere middelen tegen kanker krijgen
• Deelnemers met een bekende aandoening die hun immuunsysteem aantast, zoals het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis B of C, of ​​een auto-immuunziekte waarvoor systemische cytotoxische of immunosuppressieve therapie nodig is. Opmerking: deelnemers die momenteel geïnhaleerde, intranasale, oculaire, topische of andere niet-orale of niet-intraveneuze (IV) steroïden gebruiken, worden niet noodzakelijkerwijs uitgesloten van het onderzoek, maar moeten worden besproken met de studievoorzitter.
• Deelnemers met ongecontroleerde infectie of andere ongecontroleerde systemische ziekte.
• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest hebben voorafgaand aan de start van de therapie (zoals klinisch geïndiceerd).
• Actief gebruik van illegale drugs of diagnose van alcoholisme
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als de middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Bewijs van gedissemineerde ziekte, inclusief diffuse leptomeningeale ziekte of bewijs van CSF-verspreiding
• Bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist binnen 3 jaar na de start van het onderzoeksgeneesmiddel
• Gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4/5-remmers tijdens de behandelingsfase van het onderzoek en binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4/5-inductoren, waaronder enzyminducerende anti-epileptica (EIAED's), tijdens de behandelingsfase van het onderzoek en binnen 2 weken voorafgaand aan het starten van de behandeling. Gelijktijdige corticosteroïden zijn toegestaan.