Terapia skojarzona w leczeniu rozlanych glejaków linii środkowej

Kryteria przyjęcia:

• • KOHORT 1A I 1B: Nowa diagnoza DMG z obrazowaniem i/lub patologią zgodną z DMG, włączając guzy rdzenia kręgowego. W kohorcie 1B obowiązkowe jest wcześniejsze potwierdzenie DMG w tkance guza, a patologia musi być zgodna z DMG, w tym mutantem glejaka rozlanego linii środkowej H3K27M; Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) stopnia III i IV H3 typu dzikiego glejaki.

  • KOHORT 2A I 2B: Diagnoza DMG z obrazowaniem i/lub patologią zgodną z DMG, w tym guzami rdzenia kręgowego, którzy przeszli kompletną standardową radioterapię. W kohorcie 2B obowiązkowe jest wcześniejsze potwierdzenie DMG w tkance guza, a patologia musi być zgodna z DMG, w tym mutantem glejaka rozlanego linii środkowej H3K27M; WHO stopnia III i IV H3 glejaki typu dzikiego.
  • KOHORT 2A I 2B: Uczestnicy muszą być w ciągu 4-14 tygodni od zakończenia radioterapii.
  • KOHORT 3A I 3B: Diagnoza nawracającej DMG z obrazowaniem i/lub patologią zgodną z DMG, w tym guzami rdzenia kręgowego, którzy przeszli kompletną standardową radioterapię. W kohorcie 3B obowiązkowe jest wcześniejsze potwierdzenie DMG w tkance nowotworowej, a patologia musi być zgodna z DMG, w tym rozlanym mutantem glejaka linii środkowej H3K27M; WHO stopnia III i IV H3 glejaki typu dzikiego.
  • KOHORT 3A I 3B: Uczestnicy muszą mieć dowód progresji i nie otrzymywać żadnego leczenia z powodu tej progresji ani nie byli wcześniej poddawani ponownemu napromienianiu.
  • Wiek od 2 do 39 lat
  • Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich ostrych skutków ubocznych wcześniejszej terapii
  • Masa ciała uczestnika musi przekraczać minimum niezbędne do otrzymania ONC201 (co najmniej 10 kg)

  • Od przewidywanego rozpoczęcia zaplanowanego leczenia w ramach badania musiały upłynąć następujące okresy: Co najmniej 7 dni po ostatniej dawce czynnika biologicznego lub poza okresem, w którym znane są zdarzenia niepożądane czynnika biologicznego, 5 okresów półtrwania od badanego leku, 4 tygodnie od leczenia cytotoksycznego (z wyjątkiem 23 dni dla temozolomidu i 6 tygodni od nitrozomocznika), 6 tygodni od przeciwciał lub 4 tygodnie (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest krótszy) od innych terapii przeciwnowotworowych.

    • W przypadku uczestników, którzy otrzymali radioterapię, uczestnicy Kohorty 2 muszą być w okresie od 4 do 14 tygodni od zakończenia miejscowej radioterapii wstępnej i nie otrzymać dodatkowej terapii poza zakończeniem radioterapii.
    • Dozwolone jest stosowanie bewacyzumabu w celu opanowania obrzęku wywołanego radioterapią (w przypadku leczenia ukierunkowanego na nowotwór, patrz wymagany okres powyżej). Ograniczenia dawkowania są następujące: Bewacizumab (lub jego odpowiednik) maksymalnie do 5 dawek, dawkowanie zgodne ze standardem obowiązującym w placówce. Nie ma wymaganego okresu wymywania.
    • Dozwolone jest wcześniejsze zastosowanie temozolomidu podczas radioterapii w maksymalnej standardowej dawce pediatrycznej (zdefiniowanej jako 90 mg/m2/dawkę w sposób ciągły podczas radioterapii przez 42 dni) lub deksametazonu.
  • Kortykosteroidy: Uczestnicy otrzymujący deksametazon muszą przyjmować stabilną lub zmniejszającą się dawkę przez co najmniej 3 dni przed wyjściowym obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego (MRI).
  • Obwodowa bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3 (1,0 g/l) ORAZ
  • Liczba płytek krwi >= 100 000/mm^3 (100x10^9/l) (niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako brak transfuzji płytek krwi przez co najmniej 7 dni przed włączeniem).
  • Klirens kreatyniny lub współczynnik przesączania kłębuszkowego radioizotopu (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 LUB
  • Stężenie kreatyniny w surowicy w normie dla wieku
  • Bilirubina (suma skoniugowanej + nieskoniugowanej) =< 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku ORAZ
  • Stężenie transaminazy glutaminianowo-pirogronianowej (SGPT) (aminotransferaza alaninowa (ALT)) w surowicy =< 2 x GGN ORAZ
  • Albumina surowicy >= 2 g/dl
  • Brak objawów duszności spoczynkowej, brak nietolerancji wysiłku z powodu niewydolności płuc, pulsoksymetria > 92% podczas oddychania powietrzem pokojowym.
  • Biegunka < stopnia 2 według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja (v) 5.0
  • Stężenie glukozy na czczo < 125 mg/dl bez stosowania leków przeciwhiperglikemicznych
  • Jeśli glikemia nie na czczo > 125 mg/dl, należy wykonać glikemię na czczo. Jeśli glukoza na czczo =< 160 mg/dl bez stosowania leków hipoglikemizujących, uczestnicy spełnią odpowiednie kryteria funkcji metabolicznej
  • Trójglicerydy < 300 mg/dl i cholesterol całkowity < 300 mg/dl - w razie potrzeby można stosować leki hipolipemizujące.
  • Brak historii zastoinowej niewydolności serca lub wywiadu rodzinnego zespołu długiego QT.
  • Aby zweryfikować QTC, należy uzyskać EKG. W przypadku uzyskania nieprawidłowego odczytu EKG należy powtórzyć w trzech powtórzeniach. QTC < 470 ms.
  • Uczestnicy z historią zastoinowej niewydolności serca, zagrożeni lub chorzy na chorobę sercowo-naczyniową lub z historią narażenia na leki kardiotoksyczne muszą mieć odpowiednią czynność serca, co potwierdzono za pomocą echokardiogramu. Frakcja skracania >= 27%.
  • Uczestnicy z zaburzeniami napadowymi mogą zostać zapisani, jeśli zaburzenia napadowe są dobrze kontrolowane
  • Wpływ badanych leków na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji. Do odpowiednich metod należą: hormonalna lub barierowa metoda antykoncepcji; lub abstynencji przed rozpoczęciem badania i na czas trwania udziału w badaniu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem i przez cały czas udziału w badaniu.
  • Karnofsky >= 50 dla uczestników > 16 lat i Lansky >= 50 dla uczestników =< 16 lat. Uczestnicy, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za poruszających się na potrzeby oceny wyników.
  • Uczestnicy muszą być gotowi dostarczyć odpowiednią tkankę. Wymagane jest co najmniej 10-20 niebarwionych preparatów zatopionych w parafinie LUB 1 bloczek z zawartością guza 40% lub większą. Uczestnicy, którzy nie spełniają tych kryteriów, muszą zostać omówieni z przewodniczącymi studiów.
  • Prawny rodzic/opiekun lub uczestnik musi być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać pisemną świadomą zgodę i dokument zgody, stosownie do przypadku.

Kryteria wyłączenia:

• KOHORT 1A I 1B: Wcześniejsza ekspozycja na radioterapię.
• KOHORT 1A I 2A: Uznane za nieodpowiednie do resekcji tkanki/biopsji.
• KOHORT 3A I 3B: Wcześniejsza ekspozycja na ponowne napromieniowanie w celu progresji nowotworu.
• Rozpoznanie rozlanego gwiaździaka stopnia II histonu H3 typu dzikiego
• Uczestnicy, którzy obecnie otrzymują inny badany lek. Badane środki obrazujące lub środki stosowane w celu zwiększenia widoczności guza podczas obrazowania lub podczas biopsji/resekcji guza należy omówić z przewodniczącymi.
• Uczestnicy, którzy obecnie otrzymują inne leki przeciwnowotworowe
• Uczestnicy ze znanym zaburzeniem, które wpływa na ich układ odpornościowy, takim jak ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) lub wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, lub zaburzenie autoimmunologiczne wymagające ogólnoustrojowej terapii cytotoksycznej lub immunosupresyjnej. Uwaga: Uczestnicy, którzy obecnie stosują steroidy wziewne, donosowe, do oczu, miejscowe lub inne nie doustne lub nie dożylne (IV) nie są koniecznie wykluczeni z badania, ale muszą zostać omówieni z kierownikiem badania.
• Uczestnicy z niekontrolowaną infekcją lub inną niekontrolowaną chorobą ogólnoustrojową.
• Uczestniczki w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży ani karmić piersią. Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu przed rozpoczęciem leczenia (zgodnie ze wskazaniami klinicznymi).
• Aktywne nielegalne zażywanie narkotyków lub rozpoznanie alkoholizmu
• Historia reakcji alergicznych przypisywana związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym jak środki stosowane w badaniu
• Dowody na rozsianą chorobę, w tym rozlaną chorobę opon mózgowo-rdzeniowych lub dowody na rozsiew płynu mózgowo-rdzeniowego
• Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia w ciągu 3 lat od rozpoczęcia stosowania badanego leku
• Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4/5 podczas fazy leczenia w badaniu i w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem podawania badanego leku.
• Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5, w tym leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy (EIAED), podczas fazy leczenia w ramach badania oraz w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia. Jednoczesne podawanie kortykosteroidów jest dozwolone.