Kombinovaná terapie pro léčbu difuzních gliomů střední linie

Kritéria pro zařazení:

• • KOHORT 1A A 1B: Nová diagnóza DMG se zobrazením a/nebo patologií konzistentní s DMG, včetně nádorů míchy. V kohortě 1B je předchozí potvrzení DMG v nádorové tkáni povinné a patologie musí být konzistentní s DMG včetně difuzního mutantu H3K27M středního gliomu; gliomy H3 divokého typu podle Světové zdravotnické organizace (WHO) III. a IV.

  • KOHORT 2A A 2B: Diagnóza DMG se zobrazením a/nebo patologií konzistentní s DMG, včetně nádorů míchy, kteří mají kompletní standardní radiační terapii. V kohortě 2B je předchozí potvrzení DMG v nádorové tkáni povinné a patologie musí být konzistentní s DMG včetně difuzního mutantu H3K27M středního gliomu; gliomy divokého typu WHO III a IV.
  • KOHORT 2A A 2B: Účastníci musí být do 4-14 týdnů od dokončení radiace.
  • KOHORT 3A A 3B: Diagnóza recidivující DMG se zobrazením a/nebo patologií konzistentní s DMG, včetně nádorů míchy, kteří mají kompletní standardní radiační terapii. V kohortě 3B je předchozí potvrzení DMG v nádorové tkáni povinné a patologie musí být konzistentní s DMG včetně difuzního mutantu H3K27M ve střední linii gliomu; gliomy divokého typu WHO III a IV.
  • KOHORT 3A A 3B: Účastníci musí mít důkaz o progresi a nepodstoupili žádnou léčbu pro tuto progresi a nebyli předtím znovu ozařováni.
  • Věk 2 až 39 let
  • Účastníci se musí zotavit ze všech akutních vedlejších účinků předchozí terapie
  • Tělesná hmotnost účastníka musí být vyšší než minimum nutné k tomu, aby účastník obdržel ONC201 (alespoň 10 kg)

  • Od plánovaného začátku plánované studijní léčby musí uplynout následující časové úseky: alespoň 7 dní po poslední dávce biologické látky nebo déle, než je doba, během níž je známo, že se u biologické látky vyskytnou nežádoucí účinky, 5 poločasů od jakékoli hodnocené látky, 4 týdny od cytotoxické terapie (kromě 23 dnů pro temozolomid a 6 týdnů pro nitrosomočoviny), 6 týdnů od protilátek nebo 4 týdny (nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší) od jiných protinádorových terapií.

    • U účastníků, kteří podstoupili radioterapii, musí být účastníci kohorty 2 mezi 4 a 14 týdny od dokončení místní předběžné radioterapie a nesmí podstoupit další terapii po dokončení radiační terapie.
    • Použití bevacizumabu ke kontrole edému vyvolaného radiační terapií je povoleno (pokud se používá pro terapii cílenou na nádor, viz požadované časové období výše). Omezení dávkování jsou následující: Bevacizumab (nebo ekvivalent) pro maximálně 5 dávek, dávkování podle ústavního standardu. Neexistuje žádná požadovaná doba vymývání.
    • Je povoleno předchozí použití temozolomidu během ozařování v maximální standardní pediatrické dávce (definované jako 90 mg/m2/dávka nepřetržitě během radiační terapie po dobu 42 dnů) nebo dexamethasonu.
  • Kortikosteroidy: Účastníci, kteří dostávají dexamethason, musí být na stabilní nebo snižující se dávce alespoň 3 dny před základním vyšetřením magnetickou rezonancí (MRI).
  • Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/mm^3 (1,0 g/l) A
  • Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3 (100x10^9/l) (nezávislý na transfuzi, definovaný jako nepřijímání krevních destiček alespoň 7 dní před zařazením).
  • Clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 NEBO
  • Sérový kreatinin v mezích normálních pro věk
  • Bilirubin (součet konjugovaného + nekonjugovaného) =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk A
  • Sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) (alaninaminotransferáza (ALT)) =< 2 x ULN AND
  • Sérový albumin >= 2 g/dl
  • Žádné známky klidové dušnosti, žádná nesnášenlivost zátěže v důsledku plicní insuficience a pulzní oxymetrie > 92 % při dýchání vzduchu v místnosti.
  • Průjem < stupeň 2 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze (v) 5.0
  • Glukóza mimo lačno < 125 mg/dl bez použití antihyperglykemických látek
  • Je-li hladina glukózy nalačno > 125 mg/dl, měla by být provedena glykémie nalačno. Pokud je glukóza nalačno < 160 mg/dl bez použití antihyperglykemických látek, účastníci splní adekvátní kritéria metabolické funkce
  • Triglyceridy < 300 mg/dl a celkový cholesterol < 300 mg/dl – podle potřeby lze užívat léky snižující hladinu lipidů.
  • Žádná anamnéza městnavého srdečního selhání nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu.
  • K ověření QTC je nutné získat EKG. Pokud se zjistí abnormální výsledky, EKG by se mělo opakovat třikrát. QTC < 470 ms.
  • Účastníci s anamnézou městnavého srdečního selhání, s rizikem, že budou mít nebo mají základní kardiovaskulární onemocnění, nebo s anamnézou expozice kardiotoxickým lékům, musí mít adekvátní srdeční funkci stanovenou echokardiogramem. Zkrácený podíl >= 27 %.
  • Účastníci se záchvatovou poruchou mohou být zapsáni, pokud je záchvatová porucha dobře kontrolována
  • Účinky studovaných léků na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním přiměřené antikoncepce. Adekvátní metody zahrnují: hormonální nebo bariérovou metodu antikoncepce; nebo abstinence před vstupem do studia a po dobu účasti na studiu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií a po dobu trvání účasti ve studii.
  • Karnofsky >= 50 pro účastníky > 16 let a Lansky >= 50 pro účastníky =< 16 let. Účastníci, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení výkonnosti.
  • Účastníci musí být ochotni poskytnout adekvátní tkáň. Vyžaduje se minimálně 10–20 nebarvených sklíček zalitých v parafínu NEBO 1 blok s obsahem nádoru 40 % nebo větším. Účastníci, kteří nesplňují tato kritéria, musí být projednáni s předsedou studie.
  • Zákonný rodič/zákonný zástupce nebo účastník musí být schopen porozumět písemnému informovanému souhlasu a souhlasnému dokumentu a být ochoten jej podepsat.

Kritéria vyloučení:

• KOHORT 1A A 1B: Předchozí vystavení radiační terapii.
• KOHORT 1A A 2A: Považuje se za nevhodné pro resekci/biopsii tkáně.
• KOHORT 3A A 3B: Předchozí expozice opětovnému ozáření pro progresi nádoru.
• Diagnóza difuzního astrocytomu histonu H3 divokého typu II. stupně
• Účastníci, kteří v současné době dostávají jiný zkoumaný lék. Vyšetřovací zobrazovací látky nebo látky používané ke zvýšení viditelnosti tumoru při zobrazování nebo během biopsie/resekce tumoru by měly být prodiskutovány s vedoucími studie.
• Účastníci, kteří v současné době dostávají další protirakovinné látky
• Účastníci se známou poruchou, která ovlivňuje jejich imunitní systém, jako je virus lidské imunodeficience (HIV) nebo hepatitida B nebo C, nebo autoimunitní porucha vyžadující systémovou cytotoxickou nebo imunosupresivní léčbu. Poznámka: Účastníci, kteří v současné době užívají inhalační, intranazální, oční, topické nebo jiné neorální nebo nenitrožilní (IV) steroidy, nemusí být nutně vyloučeni ze studie, ale musí být prodiskutováni s vedoucím studie.
• Účastníci s nekontrolovanou infekcí nebo jiným nekontrolovaným systémovým onemocněním.
• Účastnice ve fertilním věku nesmějí být těhotné ani kojící. Ženy ve fertilním věku musí mít před zahájením léčby negativní těhotenský test v séru nebo moči (jak je klinicky indikováno).
• Aktivní užívání nelegálních drog nebo diagnóza alkoholismu
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako látky použité ve studii
• Důkaz o diseminovaném onemocnění, včetně difuzního leptomeningeálního onemocnění nebo průkazu diseminace CSF
• Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu do 3 let od zahájení studovaného léku
• Současné užívání silných inhibitorů CYP3A4/5 během léčebné fáze studie a do 72 hodin před zahájením podávání studovaného léku.
• Současné užívání silných induktorů CYP3A4/5, které zahrnují antiepileptika indukující enzymy (EIAED), během léčebné fáze studie a během 2 týdnů před zahájením léčby. Současné podávání kortikosteroidů je povoleno.