Cabozantinib hos pasienter med RET fusjonspositiv avansert ikke-småcellet lungekreft og de med andre genotyper: ROS1- eller NTRK-fusjoner eller økt MET- eller AXL-aktivitet

Inklusjonskriterier:

Et emne må fullt ut oppfylle alle følgende kriterier for å være kvalifisert for studiet:

1. Personen har en patologisk diagnose av ikke-småcellet lungekarsinom som er metastatisk eller ikke-opererbart.

2. Dokumentert tilstedeværelse:

   1. Gruppe A: KIF5B/RET eller relaterte variant RET-fusjoner.

   2. Gruppe B: noen av følgende avvik

      ii. NTRK fusjon iii. MET overekspresjon, amplifikasjon eller mutasjon iv. AXL overekspresjon, amplifikasjon eller mutasjon

   3. Gruppe C: ROS1 fusjon
   4. GRUPPE D: RET-fusjon etter progresjon på selektiv RET-hemmer
3. Forsøkspersonen er ≥ 18 år på samtykkedagen.
4. Målbar sykdom ved RECIST1.1
5. Emnet har en Karnofsky prestasjonsstatus på > 70 %.

6. Faget har organ- og margfunksjon og laboratorieverdier som følger:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm3 uten støtte for kolonistimulerende faktor
   2. Blodplater ≥ 100 000/mm3 Hemoglobin ≥ 9 g/dL
   3. Bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN). For fag med kjent Gilberts . sykdom, bilirubin ≤ 3,0 mg/dL

   4. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min. For estimering av kreatininclearance bør Cockcroft- og Gault-ligningen brukes:

      Hann: CrCl (mL/min) = (140 - alder) × vekt (kg) / (serumkreatinin × 72) Hunn:

      Multipliser resultatet over med 0,85

   5. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST)

      ≤ 3,0 × ULN hvis ingen leverpåvirkning, eller ≤ 5 × ULN med leverpåvirkning

   6. Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (113,2 mg/mmol) kreatinin eller 24-timers urinprotein på < 1 g
   7. Serumfosfor, magnesium og kalium ≥ LLN etter tilstrekkelig tilskudd om nødvendig
   8. Emnet er i stand til å forstå og overholde protokollkravene og har signert dokumentet for informert samtykke. Seksuelt aktive forsøkspersoner (menn og kvinner) må godta å bruke medisinsk aksepterte barriereprevensjonsmetoder (f.eks. kondom for menn eller kvinner) i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiemedikament(er), selv om de er orale. prevensjonsmidler brukes også. Alle personer med reproduksjonspotensial må godta å bruke både en barrieremetode og en annen prevensjonsmetode. Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest ved screening.
   9. Kvinner i fertil alder inkluderer kvinner som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som ikke er postmenopausale.
   10. Postmenopause er definert som amenoré ≥ 12 måneder på rad. Merk:

kvinner som har vært amenoré i 12 måneder eller mer anses fortsatt å være i fertil alder dersom amenoréen muligens skyldes tidligere kjemoterapi, antiøstrogener, ovariesuppresjon eller annen reversibel årsak.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver type systemisk antikreftmiddel (inkludert undersøkelse) innen 3 uker etter første dose av studiebehandlingen, eller innen 5 halveringstider av midlet, avhengig av hva som er kortest. Personer på LHRH- eller GnRH-agonister kan opprettholdes på disse midlene.
2. Tidligere behandling med cabozantinib
3. Strålebehandling for ben- eller hjernemetastaser innen 2 uker, annen ekstern strålebehandling innen 4 uker etter første dose studiemedisin. Systemisk behandling med radionuklider innen 4 uker. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert.
4. Pasienten har ikke kommet seg til baseline eller CTCAE ≤ grad 1 fra toksisitet på grunn av alle tidligere terapier unntatt alopecia og andre ikke-klinisk signifikante AE.

5. Kjente ukontrollerte symptomatiske hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom; forsøkspersoner som tidligere er behandlet og på stabil dose kortikosteroider og/eller antikonvulsiva i >10 dager, eller som ikke har behov for slike medisiner, er kvalifisert. Baseline hjerneskanninger er ikke nødvendig for å bekrefte kvalifisering.

   Strålebehandling for ben- eller hjernemetastaser innen 2 uker før første dose av studiemedikamentet; eller annen ekstern strålebehandling eller systemisk behandling med radionuklider innen 4 uker før første dose av studiemedikamentet. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert

6. Pasienten krever samtidig behandling, i terapeutiske doser, med mindre det anses å være klinisk usikkert å seponere, med antikoagulantia som warfarin eller warfarinrelaterte midler, ufraksjonert heparin, trombin eller faktor Xa-hemmere, eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Lavdose aspirin (≤ 100 mg/dag), lavdose warfarin (≤ 1 mg/dag) er tillatt. Både profylaktisk og/eller behandlingsdose lavmolekylært (fraksjonert) heparin (LMWH) er tillatt og er de foretrukne midlene å administrere.

7. Pasienten har opplevd noe av følgende innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen:

   • klinisk signifikant hematemese eller gastrointestinal blødning
   • Klinisk signifikant hemoptyse av ≥ 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod c. andre tegn som tyder på lungeblødning
8. Personen har røntgenbevis på kaviterende lungelesjon(er)
9. Personen har svulst i kontakt med invaderende store blodårer
10. Pasienten har tegn på en endotrakeal eller endobronkial svulst innen 28 dager før den første dosen av cabozantinib.

11. Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

    • Kardiovaskulære lidelser inkludert kongestiv hjertesvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på tidspunktet for screening

      • Samtidig ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende BP ≥ 150 mm Hg systolisk, eller ≥ 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling (Merk: Hvis det er noen BP-måling som utføres innenfor screeningsperioden som er < 150 mm Hg systolisk og <90 mm Hg diastolisk, så oppfyller ikke BP definisjonen av vedvarende.)

        ---- Enhver medfødt historie med langt QT-syndrom.

      • Noen av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen:

        • ustabil angina pectoris
        • klinisk signifikante hjertearytmier
        • hjerneslag (inkludert TIA eller annen iskemisk hendelse) hjerteinfarkt
        • tromboembolisk hendelse som krever terapeutisk antikoagulasjon bortsett fra dersom antikoagulasjon er som angitt i eksklusjonskriterium #6. (Merk: forsøkspersoner med et venefilter (f.eks. vena cava filter) er ikke kvalifisert for denne studien)

    • Gastrointestinale lidelser, spesielt de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse, inkludert:

      • Enhver av følgende innen 28 dager før den første dosen av studiebehandlingen F

        • intraabdominal svulst/metastaser som invaderer GI-slimhinnen (malign abdominal ascites utgjør ikke slimhinneinvasjon)
        • aktiv magesårsykdom,
        • inflammatorisk tarmsykdom (inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse
        • malabsorpsjonssyndrom

      • Noen av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen:

        • historie med abdominal fistel
        • gastrointestinal perforering
        • tarmobstruksjon eller gastrisk utløpsobstruksjon
        • intraabdominal abscess. Merk: Fullstendig oppløsning av en intraabdominal abscess må bekreftes før behandling med cabozantinib startes, selv om abscessen oppsto for mer enn 6 måneder siden. GI-kirurgi (spesielt når assosiert med forsinket eller ufullstendig helbredelse) innen 28 dager. Merk: Fullstendig tilheling etter abdominal kirurgi må bekreftes før behandling med cabozantinib startes, selv om operasjonen skjedde for mer enn 28 dager siden.
    • Andre lidelser assosiert med høy risiko for fisteldannelse, inkludert plassering av PEG-rør innen 3 måneder før første dose studieterapi eller samtidige tegn på intraluminal svulst som involverer luftrøret og spiserøret.

    • Andre klinisk signifikante lidelser som:

      • aktiv infeksjon som krever systemisk behandling innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen
      • alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen
      • historie med organtransplantasjon
      • samtidig ukompensert hypotyreose eller skjoldbrusk dysfunksjon innen 7 dager før første dose av studiebehandling
      • Større kirurgi (f.eks. torakotomi, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 3 måneder før uke 1 dag 1. Fullstendig sårheling fra større kirurgi må ha skjedd 1 måned før uke 1 dag 1 og fra mindre kirurgi (f.eks. enkel eksisjon, tann ekstraksjon) minst 10 dager før uke 1 dag 1. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.
      • historie med større operasjoner som følger:
12. Personen klarer ikke å svelge tabletter
13. Personen har et korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms 14 dager før uke 1 Dag 1
14. Personen er gravid eller ammer.
15. Personen har en tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringen.
16. Forsøkspersonen er ikke i stand til eller vil ikke følge studieprotokollen eller samarbeide fullt ut med etterforskeren eller den som er utpekt.
17. Ukontrollert samtidig malignitet som vil begrense vurderingen av effekten av cabozantinib.