Rollen til dopamin, belønningslæring og prefrontal aktivitet i forventningsindusert humørforbedring (CRC289A07)

Placeboeffekten, det vil si å øke forventningene til en vellykket behandling ved å bruke en inaktiv substans, forbedrer angivelig terapeutiske resultater i kliniske studier. Selv om det er støttende bevis for nevrotransmitteren dopamin (DA) og forsterkende læring, det vil si å lære fra belønning og straff, for å mediere denne effekten, så vidt forfatterne vet, har ingen studie testet disse underbyggelsen ennå. Målet med dette prosjektet er å undersøke om forventningsindusert humørforbedring er mediert av DA-aktivitet og belønningslæring, og moderert av individuelle forskjeller i depresjonsrelaterte personlighetstrekk. For dette formål vil deltakerne bli bedt om å enten få placebo (lav forventning) eller en medisin som er merket som antidepressiv (høy forventning) som forbedrer humøret. Ortogonalt til denne forventningsmanipulasjonen får deltakerne faktisk enten 400 mg sulpirid (sulpiridgruppen) eller placebo (inaktiv substansgruppe). Sulpirid er en selektiv D2-receptor-antagonist som antagelig øker DA-nivåer i lave doser og har blitt brukt som et antidepressivt middel. Men som en del av forventningsmanipulasjonen til gruppen med høy forventning, mens deltakerne får beskjed om å få et antidepressivt middel, får sulpiridgruppen faktisk en dose som antagelig er for høy til å øke DA-nivåene og gi antidepressive effekter. Snarere fører 400 mg sulpirid antagelig til en blokkering av dopaminreseptorer og kan dermed blokkere forventede placeboeffekter. Deltakerne gjennomgår deretter tre oppgaver, der atferds- og beregningsmarkører for forsterkende læring og innsatsvilje for å oppnå belønning undersøkes. Videre vil humørvurderinger ved depressiv stemningsinduksjon bli vurdert. I tillegg til deltakernes atferdsresponser, vil EEG-indekser bli registrert gjennom oppgavene. Før testing vil deltakerne bli bedt om å fylle ut spørreskjemaer med hensyn til personlighetstrekk samt belønningsrespons. For å vurdere dopaminrelatert plasmaprolaktin, vil studielegen ta en blodprøve (ca. 8 ml) ved begynnelsen av testøkten (ca. kl. 9.00) og én time etter stoffinntak (ca. kl. 10.00), som antagelig tilsvarer latensen for toppen av prolaktinresponsen på sulpirid. Spytt- og genprøver vil bli samlet inn for hypoteser som er testet i sammenheng med det overordnede forskningssamarbeidssenteret 289 og forhåndsregistrert andre steder.

Det forventes at positiv forventning forbedrer deltakernes forsterkende læring, øker deltakernes vilje til å gjøre innsats for å oppnå belønning, og fører til mindre depressive symptomer som indikert av humørvurderinger ved induksjon av depressiv stemning. Hvis den samlede effekten av positive forventninger er mediert av DA, bør høydose sulpirid blokkere forventningsinduserte effekter, det vil si den forventede forbedrede forsterkende læring og innsatsutgifter samt humørforbedring i gruppen med høy kontra lav forventning.

Hypoteser:

1. Forventningsforbedring (høy vs. lav) i placebogruppen er assosiert med lavere negative stemningsvurderinger etter stemningsinduksjonsprosedyren.
2. Forventningsforbedring (høy vs. lav) i placebogruppen forbedrer beregningsmodellerte belønningslæringsparametere og EEG-markører for belønningsbehandling under forsterkningslæringsoppgaven.
3. Innenfor placebogruppen er forventningseffekten på negative humørvurderinger nevnt i (1) korrelert med forventningseffekten på belønningslæringsparametere i den sannsynlige forsterkende læringsoppgaven nevnt i (2).
4. På tvers av de to forventningsgruppene og innenfor placebogruppen, er belønningslæringsparametere og elektrofysiologiske markører for belønningsprosessering positivt korrelert med spørreskjemamål for agentisk ekstraversjon (og negativt med selvrapporterte depressive symptomer).
5. I sulpiridgruppen er effektene beskrevet i (1), (2) og (3) lavere enn i placebogruppen.
6. Prolaktinresponsen på sulpirid er korrelert med omfanget av forventningseffekter på forsterkende læring, negativt humør og selvrapportert agent ekstraversjon samt depressive symptomer.
7. Høye nivåer av personlighetstrekket agentisk ekstraversjon (og lave nivåer av depressive symptomer) er assosiert med høyere forventningseffekter på negativt humør.