Роль дофамина, обучения с вознаграждением и префронтальной активности в улучшении настроения, вызванном ожиданиями (CRC289A07)

Эффект плацебо, то есть повышение ожиданий в отношении успешного лечения путем применения неактивного вещества, как сообщается, улучшает терапевтические результаты в клинических испытаниях. Хотя есть подтверждающие доказательства того, что нейротрансмиттер дофамин (DA) и обучение с подкреплением, то есть обучение на вознаграждении и наказании, опосредуют этот эффект, насколько известно авторам, ни одно исследование еще не проверило эти основы. Целью настоящего проекта является исследование того, опосредовано ли вызванное ожиданиями повышение настроения активностью DA и обучением с вознаграждением, а также опосредовано ли индивидуальными различиями в личностных чертах, связанных с депрессией. С этой целью участникам будет предложено либо получить плацебо (низкие ожидания), либо лекарство, помеченное как антидепрессант (высокие ожидания), которое улучшает настроение. Ортогонально этой манипуляции с ожиданиями участники фактически получают либо 400 мг сульпирида (группа сульпирида), либо плацебо (группа неактивного вещества). Сульпирид является селективным антагонистом D2-рецепторов, который предположительно повышает уровень дофамина в низких дозах и используется в качестве антидепрессанта. Однако в рамках манипулирования ожиданиями группы с высокими ожиданиями, в то время как участникам говорят принимать антидепрессант, группа сульпирида на самом деле получает дозу, которая предположительно слишком высока для повышения уровня дофамина и получения антидепрессивного эффекта. Скорее, 400 мг сульпирида предположительно приводит к блокаде дофаминовых рецепторов и, таким образом, может блокировать ожидаемые эффекты плацебо. Затем участники выполняют три задания, в которых исследуются поведенческие и вычислительные маркеры обучения с подкреплением и готовность приложить усилия для получения вознаграждения. Кроме того, будут оцениваться оценки настроения при индукции депрессивного настроения. В дополнение к поведенческим реакциям участников во время выполнения заданий будут регистрироваться показатели ЭЭГ. Перед тестированием участников попросят заполнить анкеты в отношении личностных качеств, а также поощрить ответы. Чтобы оценить пролактин плазмы, связанный с дофамином, врач-исследователь возьмет один образец крови (ок. 8 мл) в начале сеанса тестирования (примерно в 9 часов утра) и через час после приема вещества (примерно в 10 часов утра), что предположительно соответствует латентности пика пролактинового ответа на сульпирид. Образцы слюны и генов будут собираться для гипотез, которые проверяются в контексте всеобъемлющего совместного исследовательского центра 289 и предварительно регистрируются в другом месте.

Ожидается, что положительное ожидание улучшает обучение участников с подкреплением, повышает готовность участников прилагать усилия для получения вознаграждения и приводит к менее выраженным депрессивным симптомам, о чем свидетельствуют оценки настроения при индукции депрессивного настроения. Если общий эффект положительных ожиданий опосредован DA, высокие дозы сульпирида должны блокировать эффекты, вызванные ожиданиями, то есть ожидаемое усиленное обучение с подкреплением и затраты усилий, а также улучшение настроения в группе с высоким и низким ожиданием.

Гипотезы:

1. Повышение ожиданий (высокое по сравнению с низким) в группе плацебо связано с более низкими оценками негативного настроения после процедуры индукции настроения.
2. Усиление ожиданий (высокое по сравнению с низким) в группе плацебо улучшает смоделированные компьютером параметры обучения с вознаграждением и маркеры ЭЭГ обработки вознаграждения во время задачи обучения с подкреплением.
3. В группе плацебо эффект ожидания на негативные оценки настроения, упомянутый в (1), коррелирует с эффектом ожидания на параметры обучения с вознаграждением в вероятностной задаче обучения с подкреплением, упомянутой в (2).
4. В двух группах ожиданий и в группе плацебо параметры обучения вознаграждению и электрофизиологические маркеры обработки вознаграждения положительно коррелируют с показателями агентной экстраверсии (и отрицательно с симптомами депрессии, о которых сообщают сами участники).
5. В группе сульпирида эффекты, описанные в (1), (2) и (3), ниже, чем в группе плацебо.
6. Реакция пролактина на сульпирид коррелирует с величиной ожидаемого эффекта обучения с подкреплением, негативным настроением и самооценкой агентной экстраверсии, а также депрессивными симптомами.
7. Высокие уровни агентной экстраверсии личностных черт (и низкие уровни депрессивных симптомов) связаны с более высокими эффектами ожидания на негативное настроение.